近日，復宏漢霖宣布斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的隨機、雙盲、國際多中心III期臨床研究的第一次期中分析達到了總生存期（OS）的主要研究終點。
當前，全球僅有兩款PD-L1單抗獲批一線治療SCLC，斯魯利單抗成為首個在SCLC一線適應癥上取得III期陽性結果的PD-1單抗。消息一出，有人欣喜，也有人保持謹慎態(tài)度。畢竟，前車之鑒歷歷在目，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的III期KEYNOTE-604研究中，OS并沒有達到預期的統(tǒng)計學差異，最后以K藥主動撤回適應癥告終。同樣是PD-1單抗，如何理解兩種截然不同的故事走向？在此，我們對小細胞肺癌免疫治療的成與敗，以及國內各大藥企正在開展的臨床研究作一盤點分析，供大家參考。
明知山有虎，偏向虎山行
小細胞肺癌歷來以復雜難懂的腫瘤發(fā)生發(fā)展機制、短暫的生存期和微乎其微的治療進展著稱。IMpower133 研究是四十年來首個系統(tǒng)治療研究中獲得OS改善的III期研究，與標準化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療為ES-SCLC帶來2個月的OS改善，降低 30%死亡風險，成為SCLC治療史上的里程碑研究。隨后，CASPIAN研究同樣證實度伐利尤單抗聯(lián)合卡鉑或順鉑/依托泊苷可以為 ES-SCLC 帶來相似的生存獲益，延長2.7個月生存，降低27%死亡風險，進一步驗證了 IMpower133 研究的結果。基于IMpower133和CASPIAN 研究，F(xiàn)DA分別于2019年3月和2020年3月批準了阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合標準化療一線治療ES-SCLC的適應癥，并獲得國內外指南的一致推薦。然而，另外兩種PD-1抗體——納武利尤單抗和帕博利珠單抗（最初在晚期SCLC背景下獲得FDA批準），卻因為確證性試驗的陰性OS結果，而陸續(xù)撤銷適應癥。回過頭來簡單看一下國內PD-(L)1的現(xiàn)狀，會發(fā)現(xiàn)基本也是fast-follow了國際巨頭的步伐。不同之處在于，恒瑞、正大天晴、李氏大藥廠押寶PD-L1，復宏漢霖、百濟神州、君實生物則是下注PD-1。其中一個比較新穎的方案是正大天晴TQB2450+安羅替尼+化療的方案引入了抗血管生成治療，此外羅氏也分別在中國和全球開展TIGHT抑制劑與PD-L1單抗的聯(lián)合探索。當下，斯魯利單抗III期陽性結果的公布，無疑為PD-1在SCLC的應用前景注入了一絲信心。根據(jù)復宏漢霖的新聞稿可知，斯魯利單抗針對ES-SCLC的III期研究在亞洲、歐洲多個國家同步開展，全球共入組580多例受試者，這也是首個由中國研究者牽頭開展的針對ES-SCLC適應癥的最大規(guī)模PD-1單抗國際多中心臨床研究。（編者注：查閱Clinicaltrials官網尚未登記國外中心的具體入組情況）
目前得到的陽性OS結果，是否可以“擺脫”此前PD-1一線失利的陰影，獲得國內乃至國外監(jiān)管機構認可，為患者提供一種全新的治療選擇？詳細數(shù)據(jù)披露之前，答案無從得知。坐等吃瓜之時，不妨反過來思考，KEYNOTE-604的陰性OS結果，是否百分百意味著PD-1聯(lián)合方案的探索毫無意義？或者更進一步，O藥、K藥撤回適應癥，難道就代表著PD-1在SCLC的全軍覆沒嗎？失敗乃成功之母。如果不是O藥和K藥最早通過加速批準途徑在晚期難治性SCLC的獲批，成功開啟了免疫療法在SCLC的探索之路，或許后續(xù)的試驗也不會有信心將免疫療法聯(lián)合化療前移至一線治療，幾十年來首次帶來生存獲益。盡管驗證性試驗失敗，導致O藥和K藥自愿撤回SCLC適應癥，但SCLC患者最終從免疫治療開發(fā)中獲益，也是不爭的事實。更何況，未能達到其終點的臨床試驗并不一定表明藥物無效。借由FDA腫瘤卓越中心（OCE）近日發(fā)表在JAMA oncol的一篇評論文章《Immunotherapy for Patients With Small-Cell Lung Cancer-2 Gains, 2 Losses》中所提到的，“主要研究終點、把握度（power）計算、分層檢驗步驟（hierarchical testing procedures）和患者人群的差異，都可能導致驗證性試驗的失敗。”剛剛說到的是，從宏觀層面辨證看待PD-1和PD-L1在小細胞肺癌的探索，沒有絕對的成敗，而是多維的博弈。但辯證歸辯證，接受來自監(jiān)管機構、臨床專家等專業(yè)人士的拷問和質疑，本來就是每一項臨床研究的命運。雖然單憑一項III期研究無法給PD-1一線治療ES-SCLC的“蓋棺定論”，但K藥和斯魯利單抗同屬PD-1，為何“陰陽兩隔”？后者有何骨骼清奇之處？到底是藥物療效不同、試驗設計差異、患者人群選擇、還是統(tǒng)計分析原因....根據(jù)目前“極其有限”的信息披露，兩項臨床試驗設計的最大區(qū)別或許在于KEYNOTE-604是PFS和OS雙終點，而斯魯利單抗是OS單終點。筆者還有一點個人揣測，KEYNOTE-604啟動是在2017年，彼時對于免疫治療的延遲效應尚未深入認識；斯魯利單抗是2019年啟動，對于PD-1預期療效更全面的認知或可幫助其在臨床試驗設計上規(guī)避不必要的風險。廣泛期SCLC一線IO治療研究最新數(shù)據(jù)
數(shù)據(jù)來源：IMpower133 ：2019 ESMO Abstract 2374. CASPAIN：Lancet Oncol. 2020 Dec4;S1470-2045(20)30539-8. KEYNOTE-604：J Clin Oncol. 2020 Jul 20;38(21):2369-2379.HLX10-005-SCLC301: clinicaltrial.gov.
針對成功的審視，尚且需要耐心等待更多數(shù)據(jù)的公布；不妨先來嘮一嘮大家眼中失敗的KEYNOTE-604研究。這是一項隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究，符合條件的453例ES-SCLC患者，按照1:1隨機分配接受帕博利珠單抗 200mg或安慰劑治療35個周期或至疾病進展，每3周一次，初始4周期加EP方案。主要終點為PFS和OS。預先設定的OS檢驗界限是單側P=0.0128，最終分析時P=0.0164。雖然生存曲線最終呈現(xiàn)明顯分開的趨勢，0.0036的微弱差距卻遺憾造就陰性OS結果。
KEYNOTE-604研究的OS曲線（來源：JCO）一方面，從臨床療效的角度，雖然無論是PFS還是OS，兩條線都分得很開，但換算成實際獲益就不一定了。拿PFS來說，雖然風險比為0.75，P值低至0.0023，帕博利珠單抗/安慰劑+EP組的中位PFS相差僅0.2個月，也就是短短6天時間?？紤]到經濟負擔和不良反應，絕大多數(shù)臨床醫(yī)生都不會接受35個周期的PD-1聯(lián)合治療，最后只有6天的受益。此外，PFS的絕對值差異（4.5個月 vs. 4.3個月）小于OS（10.8個月 vs. 9.7個月），考慮到OS受到后續(xù)治療的影響，這在臨床試驗中并不常見，也是一個有很有意思的問題。KEYNOTE-604研究的PFS曲線（來源：JCO）另一方面，從統(tǒng)計分析的角度，初始設計對effect size（HR）的高估，導致研究效能（power）不足和樣本量被低估，第二次期中分析過多消耗αlpha值，最終達到統(tǒng)計學差異的難度增加，從而得到陰性結果；這也意味著，假如采取更“高明”的αlpha分配，甚至不做期中分析，也不排除獲得陽性OS結果的可能。（注：以有效性為目的的期中分析是將整體決策按照時間順序分階段進行的典型代表，每個階段都進行一次整體決策，確定試驗因有效或無效提前終止還是繼續(xù)。多階段決策需要多重性調整，即每個階段都會消耗一定的α值。）這里稍微延伸一點?，F(xiàn)在很多研究都會進行期中分析，以便根據(jù)實際情況提前中止研究、擴大樣本量、改變入組策略、乃至停止試驗。然而期中分析好像又是一個潘多拉魔盒，消耗αlpha勢必導致后續(xù)統(tǒng)計學差異的難度增加。有生物統(tǒng)計師介紹：“一項III期研究設計需要考慮的因素很多：有沒有其他藥廠開展類似研究？競爭對手的時間進度如何？藥監(jiān)部門的意見？......近年來新型靶向免疫治療發(fā)展迅猛，競爭也非常激烈，大家其實都是在摸著石頭一點點過河，但又要搶占先機，大部分時候等不及II期結果出來就啟動了III期研究。換句話說，一些情況下期中分析的次數(shù)和時間點也受競爭環(huán)境的很大影響?！?/span>或許還有人會問，SCLC易復發(fā)、預后差，是一類非常容易看到生存結果的瘤種，為何不設計OS單終點，而要設計PFS和OS雙終點，增加成功的難度？畢竟，OS是評估抗腫瘤藥物療效的金標準，PFS雖是常見的替代終點，但不一定能轉化為OS獲益，因為疾病進展后續(xù)治療可能會減少最初的獲益程度。在部分生存期較長的瘤種，憑借PFS加速獲批的案例比比皆是，尚且面對不少爭議；對于SCLC而言，設計PFS和OS雙終點的考量何在？篇幅所限，本文暫不展開介紹，希望日后有機會再來嘮一嘮雙終點設計的利與弊。前瞻性研究充滿著挑戰(zhàn)，充滿著機遇，也同樣存在有很多風險。在一定程度上，很多東西無法提前預測，很多經驗也就是從這些失敗的案例中積累，然后不斷的改良統(tǒng)計設計/分析的方法，并不斷的去適應、去應對各種各樣未遇到的狀況，從而盡可能提高試驗成功的概率。
藥物臨床試驗的信息量猶如冰川，大部分人所了解的只有冰山一角。這也提示我們，對于臨床研究的解讀絕不能僅限于某一個點，而在于信息披露的全面、公開、透明，臨床意義和統(tǒng)計學意義的綜合分析。文章的最后，讓我們共同期待吧！期待阿得貝利單抗和斯魯利單抗一線治療ES-SCLC研究更多詳情的公布，為漫長而崎嶇的小細胞肺癌新藥開發(fā)道路增添更多的證據(jù)，為患者帶來更多生命的希望。
文章來源：醫(yī)藥魔方Med
