雖然近期二級(jí)市場(chǎng)有些動(dòng)蕩，但還是要承認(rèn)，一級(jí)市場(chǎng)的創(chuàng)新藥投資依然火爆，新藥圈的內(nèi)卷是業(yè)內(nèi)熱議的話題，春江水暖，有的投資人已經(jīng)“投而優(yōu)則創(chuàng)”，成為了biotech的創(chuàng)始人；有的企業(yè)也“創(chuàng)而優(yōu)則投”，還沒開始賺錢就大刀闊斧的對(duì)外投資。一級(jí)市場(chǎng)的火爆，“炸”出了各式各樣的新技術(shù)和新模式，創(chuàng)始人的身份也更加年輕和跨界，精心雕琢的商業(yè)計(jì)劃書如雪片般飛來，一時(shí)間有點(diǎn)招架不住。
一種簡單的項(xiàng)目分類方法
為了更加快速的篩選項(xiàng)目，最近試著給新藥項(xiàng)目的投資價(jià)值做一個(gè)簡單的分類標(biāo)準(zhǔn)：A類：科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)低、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)低；B類：科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)低、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)高；C類：科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)高、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)低；D類：科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)高、商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)高。當(dāng)然，投資不僅僅是科學(xué)，很難有清晰的定義，對(duì)于新藥而言，科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)主要來源于靶點(diǎn)和機(jī)制，商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)則主要是市場(chǎng)空間和競(jìng)爭對(duì)手。
A類項(xiàng)目是典型的低風(fēng)險(xiǎn)高收益的項(xiàng)目，但是A類項(xiàng)目稀有且時(shí)間窗口短，很快會(huì)變成B類項(xiàng)目，比如某些成熟靶點(diǎn)迭代開發(fā)占領(lǐng)新適應(yīng)癥；B類項(xiàng)目最常見，不想做best in class的項(xiàng)目不是好me too；C類項(xiàng)目更多的是指新的機(jī)制和新的領(lǐng)域的FIC，雖然科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)高，但可享受藍(lán)海市場(chǎng)，甚至成為基石藥物；D類項(xiàng)目除了科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)高之外，還要格外關(guān)注商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，如果針對(duì)罕見病，要十分小心的論證患者付費(fèi)能力；如果想利用新靶點(diǎn)新機(jī)制去跟傳統(tǒng)療法競(jìng)爭，博取一個(gè)大市場(chǎng)份額，這個(gè)時(shí)候要看臨床差異化。
我們平時(shí)看到的項(xiàng)目多數(shù)是B、C、D類，但很多項(xiàng)目表面上是C類，但分析下來卻是D類。理想的項(xiàng)目立項(xiàng)應(yīng)該以終為始，以臨床需求為導(dǎo)向，選擇競(jìng)爭格局好，商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)小的適應(yīng)癥來開發(fā)，也就是A類和C類項(xiàng)目。不過現(xiàn)實(shí)卻很殘酷，A類項(xiàng)目如低垂的果實(shí)，很容易被哄搶而光，執(zhí)行力差的團(tuán)隊(duì)眼睜睜地看著項(xiàng)目由A類變成B類。C類項(xiàng)目的創(chuàng)新性沒有問題，但容易因?yàn)閷?duì)新技術(shù)的執(zhí)念而過度自信，產(chǎn)生對(duì)市場(chǎng)競(jìng)爭格局的誤判，淪為D類項(xiàng)目。
選擇PDE4抑制劑為分析案例
上面的這些觀點(diǎn)聽起來有些空泛，需要找一類項(xiàng)目做個(gè)很好的說明，近期正好有類似的靶點(diǎn)走到了二次創(chuàng)新征途的終點(diǎn)，在科學(xué)上走完了從高風(fēng)險(xiǎn)到低風(fēng)險(xiǎn)的全周期，同時(shí)也經(jīng)歷了市場(chǎng)的多重考驗(yàn)，值得深入研究一下，這個(gè)靶點(diǎn)就是PDE4。
我們先來看幾條資訊：10月4日，Arcutis向美國FDA提交了PDE4抑制劑羅氟司特乳劑的新藥上市申請(qǐng)；9月28日，信達(dá)生物引進(jìn)一款臨床二期的潛在“best-in-class”PDE4抑制劑orismilast，合作金額超2.6億美元；8月6日，安進(jìn)的口服PDE4抑制劑阿普司特片正式在中國獲批，適應(yīng)癥為銀屑病。
難道PDE4要老樹開新花，迎來第二春？仔細(xì)分析下來，項(xiàng)目方應(yīng)該是重置了創(chuàng)新和市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，努力在拓展低成本和差異化的邊界，想把項(xiàng)目從D類拉回到B類。
PDE4抑制劑開發(fā)的科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)
PDE蛋白的介紹及功能，教科書和文獻(xiàn)都查得到，為了節(jié)省篇幅，就不深入講了。PDE家族有11個(gè)成員，從PDE1到PDE11，這些成員表達(dá)的位置和催化底物范圍各不相同。PDE4雖然在大部分的細(xì)胞中都有表達(dá)，但在免疫細(xì)胞中，催化cAMP水解卻主要依賴PDE4，因此比較適合開發(fā)藥物。PDE4抑制劑的功能簡單概括為一句話：通過阻止水解cAMP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，從而抑制免疫活動(dòng)。
早在上個(gè)世紀(jì)90年代，德國的先靈開發(fā)了第一代的PDE4抑制劑洛利普蘭，用于抗抑郁的治療，結(jié)果由于其嚴(yán)重的胃腸道副作用停止了。日本明治精工株式會(huì)社開發(fā)洛利普蘭用于哮喘和COPD（慢阻肺）的治療。但是由于它會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的頭暈、頭痛和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，使臨床應(yīng)用受到限制。
第二代代表性藥物為GSK的西洛司特，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，長期口服西洛司特可以緩解COPD患者臨床癥狀，而且由于其選擇比第一代的洛利普蘭更好，其胃腸道不良反應(yīng)較第一代洛利普蘭明顯減輕。但FDA最終給予西洛司特否定票，主要原因是來自對(duì)西洛司特有效性方面的質(zhì)疑。同樣失敗的還有拜耳公司、安萬特公司的第二代PDE4抑制劑，由于臨床研究中出現(xiàn)了大量的惡心反應(yīng)而被叫停。
上述PDE4的化合物失敗原因是缺乏有效性以及導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，究其根本還是已有PDE4抑制的選擇不佳造成的。PDE4除了另外的10個(gè)長得很像的同工酶之外，本身還有四個(gè)亞型（A, B, C, D），據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PDE4B是主要的致炎因子，而PDE4D則更多與副作用相關(guān)，但是這四個(gè)亞型在不同適應(yīng)癥所起的作用又有所不同，這就引申出了一個(gè)非常又挑戰(zhàn)的問題：單純的PDE4開發(fā)難度已經(jīng)很高，多個(gè)候選化合物失?。患词归_發(fā)出來了PDE4抑制劑，到底抑制抑制那個(gè)亞型也是問題，而且難度更高；PDE4B即使開發(fā)出來了，屏蔽掉其他亞型的作用，那么藥效是不是一定好也存在不確定性。從上面難度可以看出，選擇性的問題有的時(shí)候并不是“大力出奇跡”，難點(diǎn)在于特異性和有效性不好平衡，只能靠臨床去步步驗(yàn)證。
低估商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)：項(xiàng)目由C類轉(zhuǎn)變?yōu)镈類
目前全球范圍內(nèi)上市的PDE4抑制劑主要有以下三種：分別是：阿斯利康的羅氟司特、安進(jìn)的阿普司特以及輝瑞的克立硼羅。羅氟司特和阿普司特在2020年全球銷售分別為2.17億美金、21.95億美金，克立硼羅2019年的銷售數(shù)據(jù)1.3億美金，其中阿普司特的銷售遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他兩個(gè)。
從銷售額來看，羅氟司特目前只能被列為D類項(xiàng)目。羅氟司特最初由Altana公司開發(fā)，幾經(jīng)轉(zhuǎn)手到了阿斯利康旗下，目前唯一獲批適應(yīng)癥是重癥COPD，于2010-2011年先后在歐美獲批。剛獲批時(shí)，作為首個(gè)口服抗炎類的COPD新藥，羅氟司特看似是C類項(xiàng)目，可以憑借新技術(shù)顛覆市場(chǎng)而曾被寄予厚望，但其上市后的市場(chǎng)表現(xiàn)卻令人大跌眼鏡，究其原因，還是低估了激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭導(dǎo)致的。COPD領(lǐng)域的霸主藥物是噻托溴銨（支氣管擴(kuò)張劑）以及其他吸入劑型的復(fù)方藥物，起效快，安全性好，構(gòu)筑了巨大的市場(chǎng)護(hù)城河，使得羅氟司特的市場(chǎng)擴(kuò)展舉步維艱。另外，羅氟司特的核心專利在美國之外的國家或地區(qū)已于2013年前后到期，美國專利也于2020年到期，專利懸崖的到來進(jìn)一步限制其市場(chǎng)的增長。
相比之下，阿普司特的表現(xiàn)則十分優(yōu)異，妥妥的一個(gè)C類項(xiàng)目。阿普司特自2014年首次在美國獲批以來，目前已經(jīng)拿到了三個(gè)適應(yīng)癥，分別為銀屑病關(guān)節(jié)炎、中重度銀屑病、白塞病相關(guān)的口腔潰瘍。以上三種適應(yīng)癥都屬于自身免疫性疾病，患者群體龐大、用藥周期長，且口服藥物基本以非甾體抗炎藥（如洛索洛芬等）、糖皮質(zhì)激素類以及甲氨蝶呤等免疫調(diào)節(jié)劑等風(fēng)濕科老藥，看似競(jìng)爭激烈，一開始容易被誤判為D類項(xiàng)目，但是仔細(xì)分析下來會(huì)發(fā)現(xiàn)大部分藥物藥效微弱，安全性不佳，對(duì)于中重度患者而言，獲益比例并不高。雖然隨著生物制劑的發(fā)展，抗體藥物在自免疾病領(lǐng)域已經(jīng)攻城奪鎮(zhèn)，但是有效性和安全性合格的藥物仍然有很大的臨床需求，因此阿普司特作為唯一的口服的治療自免疾病的藥物，每年獲得超過20億美金的市場(chǎng)也并不奇怪。安進(jìn)于2019年以高達(dá)134億美元從新基手中收購了這款藥物的開發(fā)和推廣權(quán)益。
克立硼羅在已上市的PDE4抑制劑之中表現(xiàn)最差的，這種局面也是由于低估商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)造成的。2016年FDA批準(zhǔn)克立硼羅軟膏上市，用于治療2歲及以上患者輕至中度過敏性皮炎?？肆⑴鹆_最初由Anacor公司研發(fā)，后該公司以52億美金的價(jià)格被輝瑞收購?？肆⑴鹆_獲批之初，輝瑞對(duì)龐大的特異性皮炎市場(chǎng)異常樂觀，曾預(yù)測(cè)克立硼羅德年銷售額可達(dá)20美金以上，但實(shí)際銷售卻令人大跌眼鏡，2019年銷售額為1.37億美金，2020年能維持往年的銷售水平已經(jīng)不錯(cuò)了，可見站在分析師的角度和站在醫(yī)生的角度，差別巨大。
在臨床實(shí)踐中，雖然一線的外用糖皮質(zhì)激素在使用過程中存在皮膚變白、萎縮或者起皺等副作用，但是臨床效果十分優(yōu)異，歷史悠久且價(jià)格便宜，除非克立硼羅做頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)證明自己的藥效和安全性優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，否則很難撼動(dòng)其臨床一線地位?？肆⑴鹆_較為可行的出路是與二線的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑如他克莫司去競(jìng)爭，因?yàn)樗四敬嬖诤诳蚓?，有致癌風(fēng)險(xiǎn)，但即使這條路也并非一帆風(fēng)順，黑框警告對(duì)于醫(yī)生而言，只要真實(shí)世界沒有明確報(bào)道，他們依然會(huì)保持原來的用藥習(xí)慣繼續(xù)使用。除非對(duì)于兒童患者群體，醫(yī)生會(huì)對(duì)安全性的要求更高一些，可能會(huì)用此類藥物。正如以上分析，現(xiàn)實(shí)臨床中的傳統(tǒng)老藥已經(jīng)構(gòu)筑了相當(dāng)高的市場(chǎng)壁壘，新機(jī)制的藥物非常難以搶占份額，克立硼羅就是活生生的反面教材。
以終為始：小富即安型的B類項(xiàng)目
Arcutis的外用PDE4抑制劑羅氟司特乳劑（ARQ-151），在治療斑塊狀銀屑病的兩項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)中結(jié)果積極，已經(jīng)申報(bào)NDA。該公司立項(xiàng)思路非常明確——以低科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行開發(fā)，老藥新用，改劑型，典型的505b2的策略，與口服的阿普司特形成差異化競(jìng)爭，但是回顧上面的分析過程，且不說阿普司特本身并無明顯副作用，需要進(jìn)一步思考的是僅僅針對(duì)輕度銀屑病的外用制劑市場(chǎng)有沒有難以撼動(dòng)的成熟外用產(chǎn)品？比如廉價(jià)的糖皮質(zhì)激素類如氟氫可的松、氟輕松以及卡泊三醇乳膏等外用制劑。當(dāng)然，如果考慮已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保的TNFα和IL17單抗，那么競(jìng)爭格局會(huì)變得更加不樂觀。不過，一個(gè)低科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的505b2，研發(fā)成本可控，在龐大的市場(chǎng)中哪怕啃下一小塊肉，也完全可以平衡風(fēng)險(xiǎn)收益比。這種B類項(xiàng)目的策略要好過一個(gè)以高科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)去紅海中競(jìng)爭的D類項(xiàng)目，舉個(gè)例子，國內(nèi)冠昊生物的本維莫德自身定位為輕中度銀屑病的FIC產(chǎn)品，2019年5月獲批，2020年上市首年銷售額4068萬，2021年3月1日進(jìn)入醫(yī)保目錄，醫(yī)保談判后降幅達(dá)到72%，現(xiàn)價(jià)138元/支。2021年8月25日，冠昊生物的半年報(bào)顯示本維莫德的銷售額僅為2130萬元，相比上一年度下滑20%，看來醫(yī)保放量并不能補(bǔ)償降價(jià)的損失，市場(chǎng)的內(nèi)卷程度可見一斑。
是否真的存在A類項(xiàng)目？
上面介紹的例子都是B、C、D類項(xiàng)目，那A類項(xiàng)目是否真實(shí)存在？這個(gè)考驗(yàn)的是項(xiàng)目方極具前瞻性的立項(xiàng)能力。試想，如果一個(gè)靶點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)在臨床二期中完全驗(yàn)證了藥效，但是系統(tǒng)性的暴露顯現(xiàn)了多種不可預(yù)見的副作用，那么提前切換到外用制劑就是一個(gè)不錯(cuò)的立項(xiàng)思路。比如，外用的JAK抑制劑用于治療無藥可治的斑禿就是典型的A類項(xiàng)目。
參考資料：
[1] “Arcutis Submits Topical Roflumilast Cream New Drug Application to FDA for the Treatment of Adults and Adolescents with Plaque Psoriasisrs.”，www.arcutis.com；
[2] “UNION therapeutics and Innovent Biologics enter into strategic collaboration and license agreement for orismilast, a next-generation PDE4 inhibitor for inflammatory dermatology conditions”www.uniontherapeutics.com；
[3] “Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases” DOI: 10.3389/fphar.2018.01048；
[4] “Amgen Completes Acquisition Of Otezla? (apremilast)” www.amgen.com；
[5] “Arcutis may face challenges when marketing roflumilast despite commercial advantage”，GlobalData Healthcare；
[6] 冠昊生物（300238）半年報(bào)。
文章來源：BiotechVentureCapital
