MRD（微小殘留病）是指惡性腫瘤經(jīng)過治療后體內(nèi)殘留的微量腫瘤細胞的狀態(tài)，是腫瘤復發(fā)的根源。準確的MRD檢測是對患者進行個性化精準醫(yī)療的基礎，可預測臨床結(jié)果并對患者的危險程度進行分層，指導治療決策，早期預測腫瘤復發(fā)，確定骨髓或干細胞移植最佳時間。
近兩年，MRD檢測賽道熱度攀升，尤其是在血液瘤MRD賽道上，目前已有產(chǎn)品獲批。2018年，Adaptive Biotechnologies的ClonoSEQ獲FDA批準，用于血液瘤MRD檢測。2021年3月，泛因醫(yī)學研發(fā)的血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品NEO-MRD獲得了歐盟CE準入資質(zhì)。
與血液瘤MRD檢測相比，實體腫瘤MRD檢測處于發(fā)展更早期階段，在商業(yè)化上稍慢一步。但實際上，實體腫瘤患者較血液瘤患者基數(shù)更多，根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，全球前十大高發(fā)癌種均為實體瘤，累計患者多達1216萬。故此，實體瘤患者對MRD檢測產(chǎn)品的需求自然更大。用長遠的目光來看，實體瘤MRD檢測市場空間更加廣闊。
海內(nèi)外實體瘤MRD研發(fā)差距不大
機會已涌現(xiàn)
實體瘤MRD檢測起步較晚，但實體瘤MRD檢測的臨床價值并不亞于血液瘤。已有研究證明，MRD檢測用于肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等實體瘤的臨床治療方案評估、預后監(jiān)測是可行的。
2021年11月，《Nature》子刊《Nature Communications》發(fā)表了一項ctDNA-MRD研究結(jié)果，結(jié)果顯示非小細胞肺癌術后ctDNA-MRD分析不僅具有預測復發(fā)的預后性功能（較影像學發(fā)現(xiàn)復發(fā)中位提前了88天），還具有預測性功能，可預測輔助化療的獲益情況（陽性患者可獲益于輔助治療，陰性患者沒有獲益），表明ctDNA-MRD的檢測可更好地預測疾病復發(fā)風險，并幫助指導輔助化療決策。Guardant Health是實體瘤MRD檢測賽道上的代表企業(yè)，已經(jīng)有力驗證了實體瘤MRD檢測的臨床意義，在研發(fā)和商業(yè)化上，也對國內(nèi)企業(yè)有參考作用。2021年2月，Guardant Health正式推出對結(jié)腸癌術后患者進行長期復發(fā)監(jiān)控的實體瘤MRD檢測產(chǎn)品Guardant Reveal，并在兩個月后獲得了紐約州衛(wèi)生部臨床實驗室評估項目的許可。Guardant Reveal利用ctDNA突變和ctDNA甲基化進行MRD檢測，采取的是tumor agnostic檢測路徑，通過血液檢測固定panel。早前，Guardant Health在一項針對結(jié)直腸癌患者的回顧性研究中，對手術切除后的患者立即采集了血液樣本進行分析，發(fā)現(xiàn)48%患者存在癌癥復發(fā)跡象，所有檢測到殘留病變的癌癥患者均在18個月內(nèi)復發(fā)，且無假陽性，這種檢測手段結(jié)合差異化治療手段，有望提高患者無進展生存期。2021年4月，《Clinical Cancer Research》公開了Guardant Reveal的研究數(shù)據(jù)：其MRD產(chǎn)品靈敏度達到91%，特異性達100%。Guardant Health走在全球?qū)嶓w瘤MRD前列，不過，在實體瘤MRD檢測賽道，海外與國內(nèi)的差距并不大。目前國內(nèi)布局實體瘤MRD檢測的企業(yè)眾多，包括華大基因、泛生子、燃石醫(yī)學、世和基因、吉因加、桐樹基因、至本醫(yī)療、思路迪、臻和科技等，不過尚未有產(chǎn)品獲批，國內(nèi)實體瘤MRD檢測賽道機會正在涌現(xiàn)。個性化定制結(jié)合固定panel
提高實體瘤MRD檢測臨床可及性
業(yè)內(nèi)對于實體瘤MRD檢測的技術種類和檢測維度已初步形成共識。技術種類上，NGS在效率、準確性、靈敏度上優(yōu)于流式細胞術，多個指南均推薦NGS作為MRD檢測方法。檢測維度上，單獨依靠ctDNA突變靈敏度有限，整合ctDNA甲基化和突變廣受認可。
而在檢測路徑上，業(yè)內(nèi)的看法不一，各家企業(yè)的布局也各不相同。例如，Guardant Health開發(fā)的是固定panel MRD檢測方案，美國另一家實體瘤MRD檢測領先企業(yè)Natera則布局的是個性化定制MRD檢測方案實體瘤MRD檢測的商業(yè)前景毋庸置疑，但也存在著更高的技術壁壘，對靈敏度、成本、檢測速度、操作便捷度都有高要求。例如，每個實體瘤患者個體中僅攜帶非常少量相同的基因突變，意味著panel設計的難度大于血液腫瘤。早期實體瘤釋放到外周血的ctDNA含量非常少，低至萬分之一水平，需要極高靈敏度。實體瘤MRD檢測因此誕生了tumor-informed （基于腫瘤組織測序）的ctDNA個性化定制方案，和tumor agnostic（基于血漿檢測）的固定panel這兩大檢測路徑，目前兩大路徑均處于探索階段。固定panel MRD檢測選擇高頻基因構(gòu)成小panel。使用固定panel滿足所有的實體瘤MRD檢測需求，是最理想的狀態(tài)。但現(xiàn)實情況是，癌癥存在異質(zhì)性，不同癌種釋放的ctDNA不同，變異類型不同，固定panel檢測可驗證突變少，難以全面覆蓋所有癌癥患者。個性化定制MRD檢測通過腫瘤組織進行全外顯子檢測，形成每個患者的個性化基因變異圖譜，并將其納入MRD檢測，定制化引物在cfDNA進行多突變平行檢測，是目前最準確的實體瘤MRD檢測路徑。但個性化定制檢測方案成本高，檢測流程長，依賴腫瘤組織。想要對個性化定制檢測方案進行大幅技術優(yōu)化，實現(xiàn)顛覆性創(chuàng)新還較為遙遠。泛生子首席醫(yī)療官胡云富認為，在當下，結(jié)合個性化定制檢測和固定panel，先利用固定panel MRD檢測絕大部分患者，對于少部分固定panel無法覆蓋的患者，進行個性化定制MRD檢測，進行優(yōu)勢互補，是更加可及的解決方案。總的來說，企業(yè)在實體瘤MRD賽道上，同步布局個性化定制MRD檢測和固定panel MRD檢測是趨勢。精準診斷公司與藥企合作
成為MRD檢測產(chǎn)品開發(fā)的重要模式
腫瘤NGS技術的臨床應用潛力正在不斷擴大，腫瘤精準診斷公司正在從傳統(tǒng)的伴隨診斷向想象空間更大的早篩、MRD市場拓展。
動脈網(wǎng)注意到，泛生子在早篩和MRD賽道上均有廣泛布局。其中，在血液瘤MRD檢測賽道，泛生子與杭州艾沐蒽簽訂獨家許可協(xié)議，獲得了后者血液腫瘤MRD檢測產(chǎn)品Seq-MRD?的全球獨家許可，并以LDT形式推出了全面升級后的Seq-MRD?產(chǎn)品。近期，泛生子進軍實體瘤MRD檢測賽道，宣布與阿斯利康全球研發(fā)中國中心（以下簡稱“阿斯利康”）簽署合作協(xié)議，共同投資合作進行實體腫瘤MRD產(chǎn)品研發(fā)。實體瘤MRD檢測技術的研發(fā)存在兩大關鍵點，一是技術能力，二是樣本能力。優(yōu)異的技術能力和樣本能力相結(jié)合，是保證產(chǎn)品性能，加快研發(fā)速度的核心。此次合作項目以泛生子原研技術Mutation Capsule作為支持。Mutation Capsule技術可以在不影響靈敏度的情況下，對樣本進行多達10次檢測。基于樣本可反復利用的特點，可加速實驗進程，縮短研發(fā)周期。同時，Mutation Capsule技術能夠基于同一個樣本，捕獲并分析基因突變及甲基化變異信號，更有效地進行腫瘤復發(fā)監(jiān)測。此外，其它多種突變類型都可以在同一個文庫里做檢測，不僅針對不同類型的生物標志物，也可針對生物標志物的不同變異類型進行檢測，從而提升MRD檢測的靈敏度。談到樣本能力，則是大藥企更擅長。且對于藥企而言，MRD檢測產(chǎn)品可用于實體瘤臨床治療，用于患者篩選、監(jiān)測，加速新藥研發(fā)，因此藥企也樂于投身研發(fā)MRD領域，與精準診斷公司實現(xiàn)共贏。在全球，精準診斷公司與藥企合作已成為MRD檢測產(chǎn)品開發(fā)的重要模式。Grail已與Amgen、阿斯利康和BMS三家全球制藥公司達成MRD檢測開發(fā)協(xié)議，基于血液ctDNA甲基化技術來檢測早期癌癥患者的MRD，以獲得豐富的臨床樣本數(shù)據(jù)，分攤研發(fā)成本。此外，葛蘭素史克也與Adaptive Biotechnologies合作，在血液瘤臨床試驗中使用clonoSEQ。對泛生子來說，阿斯利康擁有大量使用金標準檢測的臨床樣本，可以在長期跟蹤之后，明確知道每一個樣本患者是否復發(fā)。這樣，MRD產(chǎn)品就能基于大量的樣本數(shù)據(jù)來進行驗證，樣本量越大，能夠?qū)ふ业酱_定出的閾值就越準確。最終，一方面加速產(chǎn)品研發(fā)，一方面實現(xiàn)性能優(yōu)化。個性化定制檢測方案和固定panel應是互補關系，泛生子首席醫(yī)療官胡云富透露，除個性化定制方案外，泛生子也在利用Mutation Capsule技術可支持不同變異類型共檢的獨特性，研發(fā)固定panel MRD檢測方案。行業(yè)競爭將加劇
但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是稀缺資源
素來重視中國市場的阿斯利康此次選擇和泛生子在國內(nèi)MRD檢測這一前沿領域合作，表明了中國精準醫(yī)療領域的廣闊前景，也向國內(nèi)實體腫瘤MRD檢測賽道釋放了積極信號。
MRD檢測和癌癥早篩一樣，都屬于新興領域，且都對患者長期存活率的提升和節(jié)省醫(yī)療開支有重要意義。癌癥早篩已經(jīng)成為腫瘤基因檢測領域黃金賽道，熱度極高，MRD檢測潛力巨大，市場的爆發(fā)只是時間問題。接下來，一方面要持續(xù)加強市場教育，普及MRD檢測的重要性，一方面應推動MRD檢測產(chǎn)品加快在國內(nèi)落地，使更多癌癥幸存者獲益。隨著MRD檢測的價值和意義廣泛受到認可，未來精準診斷企業(yè)與藥企就MRD檢測產(chǎn)品進行合作將越來越普遍。泛生子也有望與阿斯利康在實體瘤MRD賽道上加深合作。據(jù)胡云富介紹：“這一合作項目正處在研發(fā)階段，是雙方在實體瘤MRD檢測賽道合作的重要開端。未來，在IVD注冊和渠道上，雙方還有合作可能。”而隨著國內(nèi)MRD檢測賽道逐漸成熟，如伴隨診斷和早篩一樣，出現(xiàn)競爭白熱化現(xiàn)象同樣不可避免。但高質(zhì)量產(chǎn)品始終是市場的稀缺資源，覆蓋廣度、布局深度，以及擁有技術、臨床驗證等綜合能力，將成為企業(yè)的制勝之道。
文章來源：動脈網(wǎng)
