免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性，讓它們重新發(fā)揮抗腫瘤的作用，最終實(shí)現(xiàn)消滅癌細(xì)胞的目的。盡管有一些患者能從這一免疫療法中受益，但還是有許多人容易出現(xiàn)藥物抗性，甚至是完全對(duì)藥物沒有反應(yīng)。《癌癥細(xì)胞》的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，一種常見的抗過敏藥物或許能夠幫助這部分患者，增強(qiáng)他們對(duì)免疫療法的敏感性。
為了調(diào)查哪些藥物能影響檢查點(diǎn)抑制劑的效果，得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究者對(duì)過往接受過該療法的患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。盡管不同癌癥類型的樣本數(shù)量不一，但與生存狀況改善有關(guān)的藥物都指向了一個(gè)結(jié)果：靶向組胺受體H1（HRH1）的抗組胺藥，這類藥物原本主要用于抗過敏和治療皮疹。尤其是黑色素瘤和肺癌患者，他們同時(shí)使用檢查點(diǎn)抑制劑和靶向HRH1藥物時(shí)明顯與病情改善有關(guān)。此外，乳腺癌和結(jié)腸癌患者也表現(xiàn)出了同樣的趨勢(shì)。利用癌癥基因圖譜和患者的數(shù)據(jù)，研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤高度表達(dá)HRH1的時(shí)候，T細(xì)胞的功能也會(huì)出現(xiàn)紊亂，并且與檢查點(diǎn)抑制劑療效不佳、生存率下降有關(guān)。
▲新研究示意圖（圖片來源：參考資料[2]）
這些結(jié)果也讓研究者推測(cè)，HRH1和組胺或許決定著患者對(duì)免疫療法的敏感性。在后續(xù)的研究中，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中兩種蛋白的表達(dá)量會(huì)同時(shí)上升，但兩者并非來自同一個(gè)地方。HRH1并沒有出現(xiàn)在癌細(xì)胞表面，反而是一類特殊的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）會(huì)高度表達(dá)。這類TAM也被稱作M2型巨噬細(xì)胞，能夠抑制免疫系統(tǒng)的功能。那它們是怎么發(fā)揮功能的？結(jié)果仍然是癌細(xì)胞在作祟，癌細(xì)胞會(huì)源源不斷地分泌組胺刺激TAM，那些對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑不敏感患者的樣本往往組胺水平都很高。研究者在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，無論是基因敲除還是使用抗組胺治療來阻止巨噬細(xì)胞HRH1的功能，都能降低M2型TAM的活性。并且這些方式能夠恢復(fù)T細(xì)胞的活性，阻止腫瘤的生長(zhǎng)。
圖片來源：123RF
實(shí)際上，降低HIRI的活性還能夠使得巨噬細(xì)胞表面一種名為VISTA的受體膜定位出現(xiàn)異常，這種受體已經(jīng)被過往研究發(fā)現(xiàn)能夠阻止T細(xì)胞的活化，此舉或許是抗組胺藥物真正發(fā)揮用處的原因。而受到影響的TAM還會(huì)由抑制免疫的M2型逐漸轉(zhuǎn)向能促進(jìn)炎癥的M1型。根據(jù)臨床前的研究結(jié)果，研究者已經(jīng)確認(rèn)抗組胺藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用時(shí)，能夠提升藥物的抗癌效果，延長(zhǎng)生存期。目前，研究團(tuán)隊(duì)正在臨床試驗(yàn)中對(duì)此聯(lián)合療法進(jìn)行評(píng)估。“抗組胺藥物有可能可以增強(qiáng)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)，特別是血液中組胺水平很高的患者，”研究的通訊作者余棣華教授表示，“抗組胺藥物提供了一種廉價(jià)且副作用小的抗癌方法。”
參考資料：
[1] Antihistamines can influence immunotherapy response by enhancing T cell activation. Retrieved Nov 26th, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/935552
[2] Dihua Yu, The allergy mediator histamine confers immunotherapy resistance in cancer patients via activation of the macrophage histamine receptor 1, Cancer Cell (2021). DOI: 10.1016/j.ccell.2021.11.002.
