數(shù)月前的First in class VS Fast follow之爭，近日儼然已經(jīng)偃旗息鼓，然而這并不意味著中國創(chuàng)新藥行業(yè)對前行方向的集體迷茫就此消失，只是換做其他新熱點后繼續(xù)體現(xiàn)，譬如港股18A IPO連續(xù)破發(fā)，譬如科創(chuàng)板第五條給予License in的壓力。
無論一級市場融資如何火爆，都無法掩蓋行業(yè)當(dāng)下彌漫的焦慮：從PD-1到Claudin 18.2、KRAS G12C、FGFR、CD47，甚至SHP2，新靶點研發(fā)內(nèi)卷愈演愈烈，中國創(chuàng)新藥下一步，究竟該怎么走呢？
創(chuàng)新藥企在焦慮，背后的資本也不遑多讓。Fast follow毫無疑問越走越窄，難道就此直接轉(zhuǎn)型First in class？看看歐美研發(fā)成功率，馬上又給嚇住。進(jìn)不是，退也不是，停止不前更不可能，莫非在中國做創(chuàng)新藥真就是一局死棋？
科學(xué)研究中，當(dāng)面對繁雜問題漸入絕境時，往往會嘗試溯游而上，重新回歸問題本源。許多時候，常識視角反而會顛覆習(xí)慣性認(rèn)知，更好地看清問題和求解答案。譬如，雖然我們每天都在談?wù)撃[瘤細(xì)胞的特異性靶點或生物標(biāo)志物，然而根據(jù)Douglas Hanahan和Robert Weinberg 2011年在Cell上發(fā)表的經(jīng)典綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》，腫瘤細(xì)胞公認(rèn)最本質(zhì)的十大特征，卻沒有一項是單獨蛋白maker。是不是感覺意料之外，卻又情理之中？
借助類似思路，我們不妨回頭想想，創(chuàng)新藥物研發(fā)的本質(zhì)是什么。
疾病導(dǎo)向，還是分子導(dǎo)向？
筆者以為，當(dāng)下中國創(chuàng)新藥扎堆內(nèi)卷等諸多怪相，很大程度源自于行業(yè)諸多參與者的根本動機(jī)出現(xiàn)了偏差：本質(zhì)應(yīng)該是疾病導(dǎo)向的藥物研發(fā)，多年來在中國被異化成為了分子導(dǎo)向。
何謂分子導(dǎo)向？就是抉擇研發(fā)方向的標(biāo)準(zhǔn)是能否做出針對某靶點的某種分子，準(zhǔn)確地說風(fēng)口上的某種分子。臨床是否有價值不重要，患者是否獲益不重要，市場是否有前景不重要，甚至能否如期獲批都未必重要。唯有這類分子、這個靶點、這個技術(shù)在不在風(fēng)口，或者可以預(yù)見的時間內(nèi)會不會上風(fēng)口才重要。
何謂疾病導(dǎo)向？判斷研發(fā)有價值與否的標(biāo)準(zhǔn)，是能否為某種疾病的治療提供解決方案，使患者獲益。不管大分子、小分子、FIC、Fast follow、聯(lián)用、老藥新用等等，就看能否解決未滿足臨床需求，抓住老鼠的就是好貓。
顯然，疾病導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，是患者和臨床醫(yī)生的訴求，甚至也是政府監(jiān)管部門的訴求。君不見，F(xiàn)DA和NMPA分別現(xiàn)行的四條加速審評通道，標(biāo)準(zhǔn)描述都是疾病和臨床需求的特征，從來沒說哪類分子或哪個靶點應(yīng)該就被加速審評。
相較而言，分子導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，卻是當(dāng)下諸多中國創(chuàng)新藥企業(yè)，以及背后絕大多數(shù)資本的訴求。分子導(dǎo)向和疾病導(dǎo)向并不是非此即彼，這兩者確實也有相當(dāng)程度overlap，尤其回溯前十余年創(chuàng)新藥的研發(fā)歷程?？墒?，如果視角轉(zhuǎn)到面向未來中長期的戰(zhàn)略抉擇，兩種導(dǎo)向正在日益分道揚(yáng)鑣：需求端對疾病導(dǎo)向的需求正在快速增加，可供給端依舊還是分子主導(dǎo)。
看清這樣的差異，就不難理解為何國內(nèi)Fast follow內(nèi)卷到如今程度。
過去十余年中，相當(dāng)多的中國創(chuàng)新藥公司介紹項目，大抵是這般情形：“我們選擇這個靶點，某MNC已上市（現(xiàn)在會說人家在Phase II/III數(shù)據(jù)很好），我們重新設(shè)計化合物結(jié)構(gòu)/篩選抗體，你看我分子的Potency/DMPK/Safety，數(shù)據(jù)顯然更優(yōu)，而且在國內(nèi)企業(yè)大概進(jìn)度第1/2/3名，我是me better”。聽起來，也沒多大毛??？
可再往深了問，原研為什么選這個靶點，MOA是什么，做了哪些模型，最適合哪些癌種，有哪些問題沒解決，有哪些新進(jìn)展，臨床定位和風(fēng)險是什么，如何差異化競爭，等等這些，大咖們的回答底氣立刻就沒剛才那么足了。畢竟原研可能做40個PDX模型，we-better們不知道有沒有做足4個CDX。
當(dāng)然，多數(shù)投資人沒有這么專業(yè)，錢也就拿到了，分子也就推了，然后上臨床了，然后和一大波臨床醫(yī)生無法分辨的me better開始搶病人。如今機(jī)會更好，或許藥還沒上市，公司倒先咬著牙也上市，然后開始破發(fā)。
類似的故事從小分子講到大分子，講到C-ART，未來不排除還會講到ADC、各種RNA、基因治療，林林總總。誠所謂秦人不暇自哀，而后人哀之 ，后人哀之而不鑒之，亦使后人而復(fù)哀后人也。
疾病是目的，分子是手段
分子導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)模式顯然越走越窄，唯有轉(zhuǎn)型疾病導(dǎo)向，方是未來出路。
事實上，在歐美成熟的產(chǎn)業(yè)格局中，絕大多數(shù)時候，評判生物技術(shù)公司價值幾何，一定是從需求端，而非藥物類型。典型例子莫過于去年伊始，mRNA賽道一飛沖天。是因為mRNA藥物技術(shù)瞬間重大突破嗎？非也，更多還是疫情爆發(fā)疊加歐美傳統(tǒng)類型疫苗產(chǎn)業(yè)薄弱，使mRNA疫苗幾乎成為最受期待的解決方案，背后邏輯仍是疾病需求導(dǎo)向。
至于在中國，mRNA賽道爆發(fā)的邏輯則基本是“你看Moderna的估值和mRNA疫苗在歐美的熱度，我能做出這樣的東西”，這依然是分子導(dǎo)向。
分子導(dǎo)向簡單易上手，尤其是在中國已具備完善醫(yī)藥工業(yè)體系的今天，但問題是天花板有限：歐美工業(yè)蹚出的成熟路徑就那么多，誰都能上。
疾病導(dǎo)向以未滿足臨床需求為目標(biāo)，是真正的星辰大海，空間廣闊，只是沒有成熟路徑，要逢山開路，遇水架橋，真正找出創(chuàng)新的解決方案。在此過程中可能有新分子實體出現(xiàn)，也可能沒有。因為分子只是手段，解決疾病才是目的。
疾病導(dǎo)向的研發(fā)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型自然是艱辛的。中國創(chuàng)新藥近年來雖已在加速追趕歐美，但整體仍有落差。加之醫(yī)療基礎(chǔ)、支付環(huán)境等諸多差異，等全盤照搬歐美模式到中國是不現(xiàn)實的。盡管如此，并不妨礙在我們某些策略上借鑒歐美企業(yè)的成熟做法，從中尋找創(chuàng)新機(jī)會。具體而言，不妨考慮從加強(qiáng)對致病機(jī)制、患者特征和藥物機(jī)理三方面的研究開始。
加強(qiáng)致病機(jī)制研究
針對疾病致病的分子機(jī)制，基于最新涌現(xiàn)基礎(chǔ)研究成果，通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究策略，為未滿足臨床需求尋找和驗證全新解決方案。
我們正處于當(dāng)下生物學(xué)基礎(chǔ)研究爆炸的時代，新機(jī)制發(fā)現(xiàn)和技術(shù)手段層出不窮。不過這些源自于學(xué)術(shù)界基礎(chǔ)研究成果，相對未解決臨床需求尚有一定距離，這些都需要工業(yè)界通過轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步驗證和優(yōu)化，包括但不限于：
對文獻(xiàn)發(fā)表結(jié)論的可靠性進(jìn)行重復(fù)驗證和確認(rèn)；
通過更接近疾病狀態(tài)以及被臨床認(rèn)可的模型（諸如病人樣本、PDX、大動物等）驗證；
結(jié)合臨床意見，對目標(biāo)適應(yīng)癥（諸如癌種、階段等）或敏感人群更細(xì)致探索；
對候選分子進(jìn)行成藥性、劑量、開發(fā)路線等多方面優(yōu)化
對聯(lián)用、序貫等常用的臨床治療方案進(jìn)行更廣泛探索。
通過這些，工業(yè)界能夠基于學(xué)術(shù)界最新發(fā)現(xiàn)前進(jìn)一步，增加對致病機(jī)制認(rèn)知和數(shù)據(jù)積累，在此基礎(chǔ)上尋找創(chuàng)更新的解決方案。循此路徑開展的后期臨床研究，也將是有的放矢，風(fēng)險可控程度和臨床成功率都能顯著提升。
靶向PCSK9藥物研發(fā)可作為經(jīng)典案例。學(xué)術(shù)界發(fā)現(xiàn)家族性高膽固醇血癥PCSK9 gain of function以及LDL膽固醇濃度、冠心病低發(fā)病率人群PCSK9 loss of function現(xiàn)象，隨后進(jìn)行PCSK 9功能臨床前動物模型驗證，工業(yè)界由此開發(fā)進(jìn)一步開發(fā)單抗候選藥物，推向臨床，并在2015年獲批上市。
國內(nèi)的情形是，相對基礎(chǔ)科研和臨床研究而言，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究可能多年來是進(jìn)步最慢的短板。好在近兩年，學(xué)術(shù)界和工業(yè)界也加速發(fā)力，創(chuàng)新成果開始涌現(xiàn)。
學(xué)術(shù)界方面，基礎(chǔ)科研和臨床研究合作正在不斷加深。2020年報道，協(xié)和醫(yī)院眼科睢瑞芳團(tuán)隊與中國科學(xué)院動物所李偉團(tuán)隊合作，在全球首度通過高脂飲食誘導(dǎo)成功構(gòu)建結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性（Bietti crystalline dystrophy, BCD）小鼠模型并進(jìn)行基因治療驗證。據(jù)了解，基于相關(guān)成果的基因治療藥物開發(fā)也已在公司主體中開始推進(jìn)。
工業(yè)界對致病機(jī)制的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究重視程度也在加深。由先后任職MSD中國臨床研究副總裁及Roche上海創(chuàng)新中心主管的王在琪博士創(chuàng)立的應(yīng)世生物，以腫瘤耐藥的創(chuàng)新治療為方向，諸多管線布局和開發(fā)策略均是基于最新學(xué)術(shù)發(fā)現(xiàn)，并開展諸多內(nèi)部自主和外部合作的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究探索，積累了對目標(biāo)癌種耐藥生物學(xué)機(jī)制的獨特理解，由此確立真正自主創(chuàng)新的治療策略。據(jù)公司8月公告，旗下FAK抑制劑治療鉑耐藥卵巢癌，基于前期優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，已獲FDA快速通道認(rèn)定，未來或有望成為中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)新藥開發(fā)的標(biāo)志性案例。
此外，國內(nèi)某些開發(fā)自體免疫病新靶點的創(chuàng)新藥公司，也開始在臨床前研究過程中就積極嘗試與臨床醫(yī)生合作，基于患者組織樣本，尋找某些目標(biāo)靶點高表達(dá)、且與國外臨床不同的自體免疫疾病適應(yīng)癥，進(jìn)行進(jìn)一步驗證和探索開發(fā)，這都是很好的開始。
加強(qiáng)對患者特征研究
相較20年前甚至10年前，如今大量新興的生物學(xué)分析手段，諸如基因組突變、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組甚至更新的單細(xì)胞組學(xué)、表觀遺傳等諸多特征，以及相應(yīng)的大數(shù)據(jù)分析手段，使我們擁有能夠獲取超過既往單純生化、影像、病例之外的更多患者信息數(shù)據(jù)。這些我們能夠?qū)颊哌M(jìn)行更精準(zhǔn)的分析和區(qū)別定位，尋找當(dāng)前在研/上市藥物中最合適的方案，真正做到“對癥下藥”。
這樣的路徑已為工業(yè)界帶來不少成功先例。譬如通過探尋黑色素瘤患者和結(jié)直腸癌患者使用BRAF-V600E抑制劑預(yù)后的顯著差異，研究人員發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的腫瘤細(xì)胞暴露于BRAF抑制劑時，EGFR信號通路被異常激活，由此判斷這可能是結(jié)直腸癌患者對BRAF-V600E抑制劑不敏感的重要原因，并由此催生了諸多BRAF/EGFR抑制劑組合（或增加MEK抑制劑）聯(lián)合用藥的臨床試驗。在這其中， BRAFTOVI三聯(lián)體組合（BRAFTOVI + MEKTOVI +西妥昔單抗）方案臨床效果顯著，與對照組相比死亡率降低了48％，并最終催生了Pfizer 114億美元收購Array的大手筆交易。
中國的某些創(chuàng)新藥項目，也開始逐漸在臨床方案設(shè)計中，加強(qiáng)對患者特征研究，嘗試從類似靶點和分子設(shè)計的藥物中獲得差異化的定位和優(yōu)勢證據(jù)，譬如沈琳教授近期在會議上報道榮昌生物抗RC-48（HER2 ADC）的胃癌PhaseI研究。該研究將所有HER2免疫組化陽性（包括1+、2+、3+不同強(qiáng)度，F(xiàn)ISH陽性和陰性）病人均有入組，并進(jìn)一步證實HER2 2+、FISH陰性的病人獲益跟HER23+病人完全類似?；诖私Y(jié)果，RC-48目標(biāo)患者人群增加了將近40%，并簡化了檢測流程，使篩查的可行性明顯增加。
類似策略的還有8月份港股18A交表的南京藥捷安康。其聆訊資料顯示，公司將其重磅產(chǎn)品TT-00420與基因組分析平臺Foundation Medicine簽訂協(xié)議。Foundation將為該項目提供高級基因組分子、數(shù)據(jù)庫查詢、臨床基因組注冊及其他活動。
尤其值得欣慰的是，一批本土新興的小型生物技術(shù)公司，在諸多前沿分析和研究領(lǐng)域，包括單細(xì)胞測序（百奧智匯、新格元）、蛋白質(zhì)組（景杰）、磷酸化組學(xué)（嘉華藥銳）、冷凍電鏡（水木清華）、轉(zhuǎn)基因小鼠（百奧賽圖、集萃藥康、南模）、PDX（立迪、艾德摩）、類器官（科途）、生物標(biāo)志物（邁杰）等，也包括醫(yī)藥魔方這樣的行業(yè)數(shù)據(jù)平臺，均開始不斷為中國創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)和臨床&轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)提供更多豐富且高效的技術(shù)解決方案，使得國內(nèi)針對患者特征研究不必再單純依賴于國外企業(yè)。這些研究活動均有望在未來進(jìn)一步夯實中國創(chuàng)新藥研究的土壤。
加強(qiáng)藥物機(jī)理研究
除針對致病機(jī)制和患者特征外，對藥物機(jī)理特質(zhì)的深入研究，亦可以拓展對現(xiàn)有藥物全新的適應(yīng)癥和應(yīng)用場景，同樣可能成為創(chuàng)新的源泉，譬如既往熟知的沙利度胺、西地那非、阿司匹林等經(jīng)典藥物的適應(yīng)癥拓展。
近年來，基于對已獲批藥物機(jī)理的深入研究，包括腫瘤藥物Rituximab治療關(guān)節(jié)炎、 骨質(zhì)疏松藥物Raloxifene治療乳腺癌等諸多嘗試，均是不斷拓展藥物創(chuàng)新的思路。這個方向是一個龐大的話題，篇幅有限，在此不再詳細(xì)展開，感興趣的朋友推薦閱讀Nature Review Drug Discovery 2018 年的一篇綜述文章Drug repurposing: progress, challenges and recommendations。
正本清源：中國創(chuàng)新藥的導(dǎo)向回歸
十余年來，分子導(dǎo)向主導(dǎo)了中國的創(chuàng)新藥研發(fā)，這也是為何諸多創(chuàng)始人的履歷里，藥化、大分子QA/QC等背景占了多數(shù)。應(yīng)該說這也是時代的需求，畢竟此前中國醫(yī)藥工業(yè)體系和歐美相去甚遠(yuǎn)，不要說復(fù)刻，縱能山寨MNC的Blockbuster，也是在造福國內(nèi)患者。
時至今日，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)體系已然充分接軌國際。僅本土CRO貨架上，各種成熟靶點的分子琳瑯滿目，做個新分子比十幾年前做仿制藥都容易。如此這般，此前的“創(chuàng)新”模式勢必不再能持續(xù)。少數(shù)意識和能力領(lǐng)先中國創(chuàng)新藥企業(yè)，開始邁向真正疾病導(dǎo)向的創(chuàng)新藥研發(fā)，雖然還很有限，但當(dāng)是未來必須的方向。
疾病導(dǎo)向的藥物研發(fā)，將為創(chuàng)新打開廣闊的空間。傳統(tǒng)認(rèn)知的FIC，所謂新靶點+新分子，確是疾病導(dǎo)向創(chuàng)新藥研發(fā)的一部分，但并非全部。一方面，全新的適應(yīng)癥定位、患者群體拓展、聯(lián)合治療、用藥策略、伴隨診斷等等這些，同樣也是創(chuàng)新的重要組成。另一方面，新靶點+新分子只是創(chuàng)新的表象。真正夯實創(chuàng)新的基礎(chǔ)，在于深入其中，從致病機(jī)制、患者特征、藥物機(jī)理等諸多方面，開展基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，積累扎實而深入的全新認(rèn)知，為后續(xù)創(chuàng)新藥開發(fā)保駕護(hù)航。
唯有如此，我們的創(chuàng)新藥研發(fā)，才能既避開跟風(fēng)扎堆的Fast follow模式，又避開過往某些China Only特色的FIC，真正做到穩(wěn)步前行，對接未滿足臨床需求，使患者獲益，并最終獲得國際水準(zhǔn)的創(chuàng)新認(rèn)可。
參考資料
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