方澍晨 秘叢叢丨撰文
2021年，對于中國的創(chuàng)新藥是一個不安的年份。
而PD-1廠家們，因為在上升期砸了最多的資源，卻成了創(chuàng)新藥支付端改革的第一批試點產(chǎn)品。
因此也成了創(chuàng)新藥泡沫破滅、整個行業(yè)回歸理性的過程中，首當其沖的那一個。
-01-
最新的成績單
近日，各大藥企正在陸續(xù)發(fā)布三季度報告。在PD-1 領(lǐng)域，六家已有產(chǎn)品獲批的藥企，情況各有不同。
最先進醫(yī)保的信達，三季度財報顯示銷售額還算可以看，達到8億。
財報一出，當時信達股價一度上漲，但后面又下降，因為大家反應(yīng)過來：信達銷售額高，得益于它于2019年參與國家醫(yī)保談判，價格定的高——比2020年參加醫(yī)保談判的四家，一療程價格最多高一倍。先發(fā)者的好運，將止步于今年的醫(yī)保談判。
君實則坦誠，第三季度PD-1銷售不佳。
君實并未公布特瑞普利單抗的具體銷售數(shù)據(jù)。但在三季報業(yè)績電話溝通會上，君實管理層表示，由于適應(yīng)癥少、價格相對低，以及人員因素，導(dǎo)致今年P(guān)D-1銷售不佳。預(yù)期明年會有改善，銷售目標為15億元人民幣。
君實三季報公布的總營收為6.04 億元。主要來自兩大拳頭產(chǎn)品，除特瑞普利單抗外，還有新冠中和抗體埃特司韋單抗（JS016）?？紤]到后者的三季度增量和技術(shù)許可費用，可以反推Q三的PD-1銷量相比上半年并沒有太大增量。
恒瑞的卡瑞利珠單抗，看起來似乎更加一言難盡。
恒瑞也并未公布該產(chǎn)品的第三季度銷售數(shù)額。同樣是在近日的業(yè)績交流會上，被問到PD-1的放量情況時，管理層并未給出具體數(shù)字，只回答“量是在增長，不過醫(yī)保降價85%，收入增長幅度有限”。
在這場交流會上，管理層還回應(yīng)了對全年P(guān)D-1增速的預(yù)期：“沒有給出預(yù)期。”理由是，PD-1的處方數(shù)量在增加，但是“能否轉(zhuǎn)成收入還有待觀察”。
而最為財大氣粗的百濟神州，剛發(fā)布其第三季度數(shù)據(jù)，替雷麗珠單抗錄得4.9億人民幣的銷售額，雖然有54%的同比增長，但反觀二季度4.8億的收入，Q3的這個收入著實算不上樂觀。
這還是百濟在今年大力擴招商業(yè)化團隊，以及PD-1新增非鱗非小細胞肺癌和肝癌兩大適應(yīng)癥后的銷售數(shù)據(jù)。
最新的財報顯示，曾經(jīng)的“千億市場”如今一年加起來不過百億，醫(yī)保談判之后的價格降幅帶來的影響，像貼面的冷刃一樣直逼相關(guān)藥企。
當玩家越來越多，入局者就變成了“攪局”者。今年8月，康方生物和譽衡生物旗下的PD-1產(chǎn)品分別獲批上市，還不用等著醫(yī)保談判降價，康方生物就放出了“白菜價”。其PD-1產(chǎn)品派安普利單抗，每支價格為4875元/100mg，通過免費贈藥和患者救助計劃，兩年封頂治療費用降低到為3.9萬元，直擊已進醫(yī)保的PD-1最低價。
譽衡生物目前宣布，賽帕利單抗120mg/瓶的零售價為3300元。這個價格遠低于其他PD-1產(chǎn)品初上市時的價格，不過年治療費用達到8.6萬元。可以預(yù)期，如果要與其他PD-1產(chǎn)品競爭，譽衡只能推出慈善贈藥方案，大大降低價格。
后上市的PD-1不得不制定極低價格，預(yù)計收回研發(fā)成本還要至少五年。
不過，對于PD-1本土F4來講，這兩家企業(yè)的難題在于，由于獲批較晚，這兩款PD-1無法搭上今年的醫(yī)保列車，至少在競爭上少了一張牌。
-02-
遇冷后的動向
但PD-1曾經(jīng)作為一款“千億市場”的潛力產(chǎn)品，無論是初創(chuàng)型公司還是成熟企業(yè)，都愿意為它的研發(fā)及商業(yè)化下重注。
2017年時，一家重注PD-1的企業(yè)，在融資上無所不用其極，一定要拿下“PD-1”，當融資遇挫，創(chuàng)新藥項目砍的所剩無幾，但依舊保留了PD-1。等到今年產(chǎn)品上市，當初負責人感嘆：“當時沒有想到這個市場的空間變化這么大。”
確實，僅僅三年后，PD-1藥企迎來利潤下降和資本市場預(yù)期下調(diào)的“戴維斯雙殺”之后，也開始重新審視自己之前立下的雄心壯志。
今年7月“恒瑞醫(yī)藥大幅度裁員”的信息在網(wǎng)上流傳，裁員涉及人數(shù)可能將近千人。首先是在集采中痛失的造影劑產(chǎn)品線的銷售人員，失去碘克沙醇36億造影劑市場也是恒瑞本次集采最為遺憾的。
沒進集采的藥代要被裁，進了集采的也逃不過相似的命運。曾有醫(yī)藥銷售代表在某論壇上透露，“進集采的相關(guān)產(chǎn)品線的銷售人員要么轉(zhuǎn)線要么接受離職?！?/span>
此外，很多產(chǎn)品線的銷售團隊也開始優(yōu)化和并線，特別是抗腫瘤藥物的銷售人員來來去去。銷售團隊一天一個樣，所以如果你現(xiàn)在去問恒瑞的腫瘤團隊現(xiàn)在有多少人，可能飄總本人都不知道。
在藥代的圈子中曾流傳著一句響亮的口號：“恒瑞出征，寸草不生”。恒瑞強大的銷售能力名聲在外，超1萬人的銷售團隊常被視為其難以撼動的護城河。但隨著集采和醫(yī)保談判的常態(tài)化，“萬物靠銷售”的模式行似乎行不通了。
而過去銷售業(yè)績的輝煌，也是真金白銀砸出來的。業(yè)內(nèi)人士曾分析，恒瑞醫(yī)藥的高毛利需要超高的銷售費用來“支撐”。以2020年財報為例，恒瑞醫(yī)藥的銷售費用為98億元，占整體營業(yè)收入的35.34%。
既然羊毛出在羊身上，恒瑞不會預(yù)想不到，銷售人員的大幅裁撤勢必影響營收等財務(wù)數(shù)據(jù)。因此，即便需要犧牲財務(wù)數(shù)據(jù)，恒瑞也已經(jīng)下定決心一“裁”到底。裁員、開源節(jié)流效率至上，成了恒瑞大刀闊斧改革的注腳。
有人選擇斷腕止血，也有人選擇向外尋求援手。
今年3月，君實生物將特瑞普利單抗在中國大陸地區(qū)非核心市場的推廣權(quán)，以及后續(xù)獲批上市的尿路上皮癌適應(yīng)癥的全國獨家推廣權(quán)交到了阿斯利康手中。
阿斯利康可以算是最懂中國市場銷售的外資藥企，穩(wěn)坐2019年和2020年跨國藥企中國市場老大的寶座。雙方合作的成效也反映在君實今年第三季度的財報中，經(jīng)過計算，其Q3單季度PD-1銷售費用約1億元（上半年銷售費用約為4.23億元，前三季度銷售費用約為5.27億元），占比低于上半年的1/4。如果按照這種趨勢，下半年P(guān)D-1的銷售費用將不到上半年的一半。
在國內(nèi)與阿斯利康合作，在國外君實生物也找到了合作伙伴。
今年2月，君實生物與Coherus BioSciences就特瑞普利單抗在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化達成合作，將獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執(zhí)行費和里程碑付款。
信達則是早就抱緊了禮來制藥的“大腿”。據(jù)了解，根據(jù)禮來和信達的協(xié)議，自2021年1月1日起，國內(nèi)16個大城市的部分大醫(yī)院的PD-1銷售由禮來負責，信達負責其余市場。但后來信達回應(yīng)稱，禮來僅負責一小部分市場，如果以前覆蓋過廣，也會收縮。
如果說信達自己還在發(fā)力國內(nèi)的商業(yè)化，那么在國際市場，禮來確實是主要負責的一方。
今年8月，信達生物授予禮來信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，禮來將致力于將信迪利單抗推向北美、歐洲及其他地區(qū)。根據(jù)協(xié)議條款，信達生物將獲得累計超10億美元款項。
以上三家企業(yè)在銷售上基本上走保守路線，只有百濟神州還在大力砸錢。
按照其發(fā)布的2021年最新財報，2021年三季度，百濟神州的銷售及一般行政開支較去年同期的3.91億美元增長74.6%，達到6.83億美元。
它還曾在科創(chuàng)板的回復(fù)函中披露，去年P(guān)D-1銷售費用率為95.5%，這和銷售團隊急速擴張不無關(guān)系。2020年1-9月百濟神州的銷售費用中，員工工資與福利達7.24億元，較2019年的4.7億元有大幅增長，共計銷售人員1567人。
曾有醫(yī)代透露，百濟神州2020年底銷售團隊或達到1800人。這已經(jīng)在對標曾經(jīng)的銷售王者恒瑞了。但三季度數(shù)據(jù)出爐之后，這個趨勢能不能維持，還是一個未知數(shù)。
實際上，PD-1雖然是創(chuàng)新藥，但醫(yī)藥銷售代表大多來自傳統(tǒng)醫(yī)藥流通行業(yè)，大家用的也還是自外企進入中國后帶來的那一套“學(xué)術(shù)推廣”的玩法，銷售的本質(zhì)還是砸人+砸錢。
PD-1剛出爐時，無論是百濟的一個新NP（指新的用藥患者）獎XX萬，還是恒瑞的“PD-1銷冠獎勵60萬”…… 所有的企業(yè)都在瘋狂的擴團隊和產(chǎn)能。而如今，熱度散去之后，新建的罐子越來越大，但招來的PD-1銷售已經(jīng)大部分人去樓空，各家都在拼命追求效率。
△各家PD-1藥企產(chǎn)能
圖片來源：深藍觀整理
西南證券研報顯示，全球共有154 個PD-1單抗在研，其中85個由中國企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)（占比達到55％），全球已上市 8 個，僅國內(nèi)就占了6個，預(yù)計未來 2-3 年，全球?qū)⒊?0個 PD-1 產(chǎn)品上市。
競爭對手內(nèi)卷起來了，但市場的“蛋糕”有限，每個參與者都想分食一口，最好是能吃到最大的那塊。同時，國家醫(yī)保談判的“靈魂砍價”再添一刀。
2020年，君實、恒瑞、百濟三家企業(yè)平均降價78％進入醫(yī)保，盈利空間被大幅壓縮。以君實為例，拓益原來的價格是7200元/240mg(支)，年治療費用為 18.72 萬元。此次被納入醫(yī)保后，年治療費用不到 5.5 萬元。而此前上市的同適應(yīng)證的K藥市場零售價為17918元/100mg，年治療費用在18-30萬。
隨著PD-1競爭日益白熱化，醫(yī)保談判后的“白菜價”局面，各家也都意識到曾被寄予厚望的PD-1，開始褪下“重磅炸彈藥物”的光環(huán)。O藥、K藥再好，但終究只是 “別人家的孩子”，自己的產(chǎn)品雖然曾付出過諸多心血，但眼看政策的指導(dǎo)和大環(huán)境的變化，終究還是需要與自己和解。
-03-
和解并不等于妥協(xié)
信達Q3的PD-1業(yè)績一枝獨秀，這離不開其定價，信達于2019年便降價進醫(yī)保，躲過了2020年年底PD-1“打骨折”的那一撥談判，所以目前信達的（進醫(yī)保）價格5685（元/200mg，下同），要遠高于其他三家(百濟4400，恒瑞2928，君實2718)。
但因為和禮來簽的協(xié)議，信達的PD-1營收雖好，但利潤一言難盡。
所以一個很明顯的現(xiàn)象就是，信達這兩年對于PD-1的投入，相比其他幾家少了很多，他更多的精力還是放在了雙抗以及其他管線的打造上。
而反觀其他幾家PD-1廠家，“孩子雖然不太行了”，但仍被寄予厚望。
一直宣稱對“l(fā)isence out”、“出海”不感興趣的恒瑞，也踏上了它的出海之途。不僅在今年10月份請來了在羅氏等多家世界級藥企擔任高管的Josehf E. Eid博士做首席醫(yī)學(xué)官，請他負責美國和歐洲的臨床。
此前恒瑞的PD-1出海受挫，要么終止協(xié)議；要么和韓國簽訂很小的訂單，但上市遙遙無期。如今，恒瑞的打法是PD-1加上阿帕替尼聯(lián)用，正在海外做肝癌的臨床試驗。在安進的PD-1遭到FDA的駁回之后，恒瑞也意識到在海外的跨國藥企都有自己的PD-1情況下，自己隨隨便便出海，并不是一個好的策略。
“現(xiàn)在謀求在海外上市的PD-1，申報的方案都是聯(lián)合用藥?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士談到這是現(xiàn)在PD-1企業(yè)出海的策略，需要一個“有創(chuàng)新點的方案”。“對于恒瑞來說，阿帕替尼是它自己的藥品，此前沒有人聯(lián)合使用過，只能博一下兩者聯(lián)合是否有更好的效果?！鄙鲜鋈耸空J為，恒瑞的這一方案是“不得已而為之，沒有其它選擇”。
而且，美國的藥品，不存在超適應(yīng)癥使用的可能，國內(nèi)的玩法根本不起效，老老實實先把適應(yīng)癥拿下，等著其它藥專利過期，以仿制藥的身份競爭，是恒瑞下一步唯一可做的“布局”——也是硬著頭皮不得不下的棋。
恒瑞的三季度其上半年海外市場拓展的費用達到5-6億，對花錢謹慎小心的恒瑞來說，已經(jīng)是下血本了。雖然對于一些布局海外較早的藥企看來，恒瑞不僅出去晚了，花的錢也遠遠不夠。但亡羊補牢終歸不算晚。
比起有仿制藥等歷史“包袱”，難以馬上輕裝上陣的恒瑞等傳統(tǒng)大藥企，君實這樣的創(chuàng)新藥企，速度顯然更快一些。就在10月31日，君實的PD-1聯(lián)合化療治療鼻咽癌正式獲FDA受理。幸運的話，2022年4月份就能通過審批。
事實上，雖然PD-1三季度數(shù)據(jù)不好看，但三個季度整體營收27.18億，在新冠抗體的授權(quán)收入下，財務(wù)上還算可觀。自從把非核心市場全權(quán)交給阿斯利康之后，君實將更多的精力放在了研發(fā)和國際化戰(zhàn)略方面。
其前三季度累計研發(fā)投入創(chuàng)新高，超14億元，同比增長17.56%。從臨床進展來看，君實的PD-1已經(jīng)全球開展30多項臨床試驗，涉及鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌等多項新適應(yīng)癥。不僅是二線、三線，也在往一線甚至應(yīng)用場景更廣的輔助治療里拓展，也是PD-1本土F4里押注PD-1最多的那一個。
而百濟錢多有錢多的玩法，PD-1雖不是它最看中的產(chǎn)品，但百濟的每一個孩子，他都舍得花錢。所以百濟的PD-1各種適應(yīng)癥因為上市晚，但也在如火如荼的向恒瑞和君實追趕當中。
此外，百濟的PD-1早就和諾華合作，并于今年8月份在美國報了BLA并獲受理，諾華的這條大腿夠粗，百濟的PD-1雖然中國區(qū)銷售增速下滑，前景還算明朗。
今年，一年一度的醫(yī)保談判就在眼前， PD-1醫(yī)保談判，價與量的關(guān)系在三季度各家的表現(xiàn)上已經(jīng)很明確了——價格降80%，銷量并不會增長8倍。而如今，新玩家入場后PD-1競爭格局在變，各家適應(yīng)癥也都擴了不少，各自該如何選擇，又是一道新的難題。
△2021年P(guān)D-1醫(yī)保談判展望
-04-
尾聲
一個很現(xiàn)實的數(shù)據(jù)是，當前中國抗體藥90%的產(chǎn)能全部是PD-X產(chǎn)品，2018-2020年新起的抗體藥發(fā)酵罐，基本上全是為這幾家PD-X藥企服務(wù)。
中國的生物創(chuàng)新藥，根本只是局部火熱，壓根沒完全熱起來過。
但是全面火起來是全面的泡沫，那時候破滅的代價更大。
如今，資本收緊，政策趨嚴，就連局部過熱的創(chuàng)新藥如今也迎來了遇冷之后，才是一個成熟且理性的市場，才有下一個增長期。
中國的創(chuàng)新藥，也需要下一個增長期。
