近期，上海醫(yī)藥宣布與滬亞生物（HUYABIO）達(dá)成一項獨(dú)家許可協(xié)議，授權(quán)其獲得SPH6162在中國區(qū)域以外的制造、開發(fā)及商業(yè)化等權(quán)利。披露的信息顯示，SPH6162為激酶抑制劑，通過抑制腫瘤細(xì)胞的損傷修復(fù)，達(dá)到對腫瘤細(xì)胞殺傷。
DNA損傷修復(fù)在PARP抑制劑成功之后，更是帶火了合成致死概念。制藥企業(yè)在這一領(lǐng)域的布局持續(xù)加速，新靶點(diǎn)、新藥物的探索也是不斷加碼。然而，DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域的藥物發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，緣何備受關(guān)注。
機(jī)制是基礎(chǔ)，市場是空間
細(xì)胞不斷受到外源性和內(nèi)源性應(yīng)激物的干擾，導(dǎo)致可能出現(xiàn)的DNA損傷，從而觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)（DDR），進(jìn)而激活多種DNA修復(fù)通路。2015年諾貝爾化學(xué)獎授予三位研究DNA修復(fù)機(jī)制的科學(xué)家，抑制腫瘤細(xì)胞中的DNA修復(fù)機(jī)制也被認(rèn)為是治療癌癥最有希望的方法之一，也被譽(yù)為是多種癌癥游戲規(guī)則的改變者。DNA損傷修復(fù)涉及多種細(xì)胞信號通路，也已經(jīng)成為創(chuàng)新藥新靶標(biāo)探索中的重要領(lǐng)域。
PARP、DNA-PK、WEE1、ATR、ATM、CHK1和CHK2等是相對成熟的修復(fù)機(jī)制靶標(biāo)。其中，聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 是一種參與堿基切除修復(fù)的酶，堿基切除是修復(fù)DNA單鏈斷裂的關(guān)鍵途徑。PARP是修復(fù)損傷領(lǐng)域首個完成概念驗(yàn)證并成功上市藥物的靶標(biāo)，奧拉帕利更是PARP抑制劑的代表性藥物。
隨著對PARP抑制劑作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，奧拉帕利的適應(yīng)癥領(lǐng)域也在不斷拓展。在卵巢癌、輸卵管癌和腹膜癌的基礎(chǔ)上，已經(jīng)拓展至乳腺癌、胰腺癌和去勢抵抗前列腺癌領(lǐng)域；肺癌（SCLC/NSCLC）、三陰性乳腺癌的臨床研究也在進(jìn)行中。廣泛的適應(yīng)癥潛力造就了市場空間的持續(xù)擴(kuò)大，2020年奧拉帕利銷售額已經(jīng)突破25億美元。2021年，PARP抑制劑家族又迎來新成員，百濟(jì)神州帕米帕利獲批上市，4家PARP抑制劑角逐國內(nèi)市場。
然而，PARP抑制劑的開發(fā)也并非順風(fēng)順?biāo)?/span>大約20年前，Steve Jackson教授和他團(tuán)隊著手尋找可以阻斷DNA修復(fù)途徑的藥物，并在英國癌癥研究中心和劍橋大學(xué)的幫助下，成立了KuDOS Pharmaceuticals。2005年4月，KuDOS與Alan Ashworth等科學(xué)家合作，在《Natrue》發(fā)表一類潛在藥物的新研究，證明PARP抑制劑可以抑制攜帶BRCA1/2缺陷的乳腺癌細(xì)胞生長，對小鼠BRCA相關(guān)腫瘤的測試也獲得類似的結(jié)果。這也是 PARP 抑制劑第一次顯示出有望用于乳腺癌治療的潛力。
2006年，阿斯利康收購了KuDOS Pharmaceuticals，將KU-0059436更名為AZD-2281，也就是后來的奧拉帕利，并推進(jìn)這個藥物用于癌癥治療的臨床試驗(yàn)。然而，臨床結(jié)果卻令人失望，沒有顯示OS的獲益，阿斯利康甚至擱置了該藥物開發(fā)。直到針對BRCA基因缺陷晚期卵巢癌患者中分析獲得的鼓舞性數(shù)據(jù)，才重新開啟了奧拉帕利的拓展之路。
奧拉帕利之后，阿斯利康再次加大在該領(lǐng)域的布局，開發(fā)了新一代PARP抑制劑AZD5305。AZD5305進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)高度選擇性，精準(zhǔn)靶向抑制PARP1而不抑制PARP2，有望避免因奧拉帕利抑制PARP2而表現(xiàn)出的血液毒性等不良事件。
PARP之外，雖然DNA-PK、WEE1、ATR、ATM等靶標(biāo)尚未有藥物上市，不過也是吸引了眾多企業(yè)布局。在這些領(lǐng)域，阿斯利康同樣也有多個產(chǎn)品。
European Oncology & Haematology. 2018;14(Suppl 1):2–7
PARP7/14、Pol θ、Cdc7、RAD51、PARG等后起新秀在DNA損傷反應(yīng)中的作用也在逐步得到確證，多個創(chuàng)新靶標(biāo)的相關(guān)藥物也已經(jīng)開啟臨床探索。擺脫了PARP抑制劑在機(jī)制上的合成致死限制，損傷反應(yīng)中的創(chuàng)新靶標(biāo)不僅具備了一定的單藥治療潛力，也存在機(jī)制上的協(xié)同。化療、放射療法、核素偶聯(lián)藥物等都會造成DNA的損傷，也就促成了與損傷修復(fù)途經(jīng)藥物的聯(lián)合增效。適應(yīng)癥的拓展，也勢必會助推市場空間的進(jìn)一步擴(kuò)大。
Molecular Cancer (2020) 19:49
https://doi.org/10.1186/s12943-020-01167-9
可以說，阿斯利康通過自主開發(fā)，在損傷修復(fù)領(lǐng)域進(jìn)行了廣泛的產(chǎn)品布局。國內(nèi)企業(yè)之中，英派藥業(yè)是旗幟鮮明地聚焦DNA損傷修復(fù)通路，以自主研發(fā)的產(chǎn)品為基礎(chǔ)，在相對成熟的領(lǐng)域構(gòu)建了覆蓋廣泛的DDR產(chǎn)品組合。PARP抑制劑（senaparib/ IMP4297）、Wee1抑制劑（IMP7068）已經(jīng)在全球范圍中開展卵巢癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。ATR抑制劑IMP9064也獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）I/II期臨床研究許可，ATM抑制劑IMP08、Chk1/2抑制劑IMP10和DNA-PK抑制劑IMP11處于臨床前研究階段。
然而，對于創(chuàng)新性靶標(biāo)的探索國內(nèi)仍然處于早期階段。如何快速進(jìn)入損傷修復(fù)領(lǐng)域，構(gòu)建自己的優(yōu)勢陣地，交易合作也就成為可以選擇的方式。
創(chuàng)新產(chǎn)品是關(guān)鍵，合作交易做助力
華東醫(yī)藥與Exscientia達(dá)成戰(zhàn)略合作，通過人工智能加速針對DNA損傷應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄控制的藥物開發(fā)。作為同屬一個集團(tuán)的制藥企業(yè)，遠(yuǎn)大醫(yī)藥則布局了多款放射性藥物，包括NMPA已經(jīng)批準(zhǔn)上市的釔[90Y]樹脂微球，臨床核素偶聯(lián)藥物177Lu-TLX591、TLX250以及TLX101等。盡管雙方作為獨(dú)立實(shí)體運(yùn)行，但也不排除合作的可能，前提便是創(chuàng)新產(chǎn)品的潛質(zhì)以及機(jī)制上的協(xié)同。
2021年8月，再鼎醫(yī)藥與Schr?dinger公司針對腫瘤DNA損傷響應(yīng)機(jī)制在全球范圍內(nèi)達(dá)成研發(fā)及商業(yè)化合作。再鼎醫(yī)藥開展這項合作的目的，除了針對DNA損傷反應(yīng)通路開展早期藥物發(fā)現(xiàn)外，也將探索與PARP抑制劑尼拉帕利等現(xiàn)有管線產(chǎn)品的潛在聯(lián)用。雖然，尼拉帕利在臨床治療時不需要檢測BRCA1/2缺陷狀態(tài)，但是，對于不同狀態(tài)的BRCA1/2人群卻也存在獲益差異。因此，DNA損傷反應(yīng)通路產(chǎn)品無疑也是增強(qiáng)尼拉帕利臨床獲益的潛在途徑。
除了國內(nèi)企業(yè)，跨國公司或國外機(jī)構(gòu)也在通過合作交易快速介入DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域。德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心10月份與Schr?dinger達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)WEE1抑制劑。AZD1775是阿斯利康在2013年支付默沙東5000萬美元的預(yù)付款后獲得的一款WEE1抑制劑，目前仍處于臨床Ⅱ期開發(fā)。盡管AZD1775在臨床試驗(yàn)中證明有效，但由于治療窗較窄，需要間歇性給藥，可能影響其單用或聯(lián)合治療。就安全性而言，ZN-c3目前顯示了差異性潛質(zhì)，不僅可以實(shí)現(xiàn)每日給藥，不良反應(yīng)的發(fā)生比例也較AZD1775有所改善。
或許，正是ZN-c3這種差異化的潛質(zhì)，吸引了葛蘭素史克（GSK）的合作。2021年4月，Zentalis 和GSK達(dá)成的臨床合作協(xié)議，將聯(lián)合評估ZN-c3與尼拉帕利在晚期上皮性卵巢癌患者中的治療功效。通過這項合作，GSK也算是再次拓展了DNA損傷修復(fù)領(lǐng)域。
此外，諾華近年來也是頻頻布局放射藥物。2017年，以39億美元收購AdvancedAccelerator Applications獲得放射性偶聯(lián)藥物L(fēng)utathera（(177镥)镥氧奧曲肽）；2018年10月以21億美元收購Endocyte，再次收獲小分子靶向放療前列腺癌藥物177Lu-PSMA-617。其中，Lutathera已經(jīng)成功上市，177Lu-PSMA-617也在前列腺癌中取得陽性結(jié)果，其上市申請已被FDA授予優(yōu)先審查。同樣，諾華也是基于放射藥物的協(xié)同機(jī)制，開展與Artios Pharma為期3年超13億美元的合作，以發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證下一代DDR靶標(biāo)，以增強(qiáng)諾華的放射性配體療法優(yōu)勢。
總之，無論企業(yè)是通過自研加速，還是合作交易，都在持續(xù)布局DNA修復(fù)損傷領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。對于首次布局該領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企，自然也是看中了DDR損傷修復(fù)機(jī)制藥物的臨床潛力和市場前景。DDR損傷修復(fù)機(jī)制藥物潛在的廣泛適應(yīng)癥潛力，是藥企進(jìn)入新領(lǐng)域或鞏固優(yōu)勢領(lǐng)域的有力手段。而對于合作交易，更多的也是考慮藥物的機(jī)制協(xié)同，合作交易更多的是在企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品的基礎(chǔ)上做增益。
滬亞生物與上海醫(yī)藥達(dá)成本次合作也是如此。目前，滬亞生物僅有西達(dá)本胺和SHP2抑制劑HBI-2376兩個腫瘤產(chǎn)品，DDR損傷修復(fù)機(jī)制藥物潛在的廣泛瘤種潛力自然也是滬亞增補(bǔ)自身管線產(chǎn)品的考量。而處于臨床前階段的SPH6162，就成了滬亞生物提高資源利用的選擇。
