事實(shí)上，我們的身體就有一種編輯RNA的巧妙工具：腺苷脫氨酶（ADAR）。這種酶將構(gòu)成信使RNA（mRNA）的腺苷（A）堿基轉(zhuǎn)換成肌酐，細(xì)胞會(huì)將肌酐等同于鳥苷（G）。
RNA編輯現(xiàn)在受到了至少十幾家公司的關(guān)注。盡管大多數(shù)這些公司最初的目標(biāo)是為了治療遺傳性疾病，但許多公司已經(jīng)在夢(mèng)想著RNA編輯的更多創(chuàng)造性應(yīng)用，例如引入突變來(lái)破壞蛋白質(zhì)之間的相互作用。在過去的幾年里，這個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)真正開始成熟，其發(fā)展速度令人難以置信。
與DNA標(biāo)志性的雙鏈螺旋相反，RNA分子通常沒有任何空間結(jié)構(gòu)。但有時(shí) RNA 鏈的一部分會(huì)回環(huán)與自身配對(duì)，從而形成可被ADAR結(jié)合的雙鏈區(qū)域。ADAR 將腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷，科學(xué)家稱之為 A-to-I編輯。當(dāng)以mRNA為模板翻譯蛋白質(zhì)時(shí)，細(xì)胞會(huì)將肌苷解釋鳥苷，從而使 ADAR作用的最終結(jié)果成為A-to-G編輯。有幾種方法可以控制編輯發(fā)生的位置，但普遍的思路是創(chuàng)建一個(gè)結(jié)合域，將 ADAR 吸引到RNA鏈上的正確位置。
在向?qū)?RNA 中添加人工核苷酸或進(jìn)行化學(xué)修飾可以進(jìn)一步改進(jìn)編輯。這一研究領(lǐng)域?qū)⑹芤嬗?0多年來(lái)對(duì)反義寡核苷酸的研究，反義寡核苷酸是人工合成的單鏈RNA分子，與mRNA結(jié)合以抑制蛋白質(zhì)的合成。
成立于2018年的Shape公司就是以ADAR為基礎(chǔ)，通過導(dǎo)向RNA指導(dǎo)ADAR在精確位置進(jìn)行A-to-G編輯?？茖W(xué)家們估計(jì)，A到G的編輯可以修復(fù)導(dǎo)致近50%遺傳疾病的突變。
2021年8月，Shape公司和羅氏達(dá)成協(xié)議，研發(fā)RNA編輯療法，用于治療多種疾病，包括阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥。兩周后，荷蘭生物技術(shù)公司ProQRTherapeutics宣布其已經(jīng)與禮來(lái)達(dá)成了關(guān)于他們的RNA編輯技術(shù)的合作關(guān)系，以開發(fā)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療法。
大多數(shù)公司，包括ProQR公司和Wave公司，都在計(jì)劃像反義寡核苷酸藥物一樣將向?qū)NA直接注射到眼睛治療視力疾??；靜脈注射治療肝臟疾病，以及注射到脊髓液治療大腦疾病。與CRISPR不同的是，理論上CRISPR會(huì)對(duì)DNA進(jìn)行永久性改變，而RNA編輯將只會(huì)持續(xù)向?qū)NA分子留在體內(nèi)的這段時(shí)間，可能是幾周到幾個(gè)月的時(shí)間。
EdiGene公司和Shape公司計(jì)劃使用腺相關(guān)病毒載體將一組 DNA指令傳遞到體內(nèi)，使細(xì)胞能夠永久地制造向?qū)?RNA。這將使RNA編輯轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N基因療法。
大多數(shù)公司都計(jì)劃首先在遺傳疾病中嘗試它們的 RNA編輯技術(shù)。Shape公司已經(jīng)披露了一份它認(rèn)為可以用其RNA編輯技術(shù)解決的三十多個(gè)疾病相關(guān)基因的清單。例如通過編輯激酶LRRK2中一個(gè)相對(duì)常見的突變治療遺傳性帕金森病。
ADARx Pharmaceuticals, Korro Bio 和 Wave公司正在利用RNA 編輯來(lái)解決α-1-抗胰蛋白酶缺乏癥。
Roche 和 Shape 希望使用 RNA 編輯來(lái)選擇性地破壞兩種蛋白質(zhì)之間的相互作用，這是傳統(tǒng)小分子難以做到的。管兩家公司沒有透露具體的研究目標(biāo)，但可能專注于研究?jī)深惷福悍置诿负图っ浮＜っ竿ㄟ^向蛋白質(zhì)上的特定氨基酸添加磷酸基團(tuán)來(lái)激活或滅活其他蛋白質(zhì)。分泌酶在特定位點(diǎn)切割蛋白質(zhì)以改變其功能。RNA 編輯不是直接針對(duì)激酶或分泌酶，而是可以改變酶所作用的蛋白質(zhì)上的單個(gè)氨基酸。例如，γ-分泌酶可切割90 多種蛋白質(zhì)，其中一種蛋白質(zhì)與阿爾茨海默病有關(guān)。理論上，RNA 編輯可以在不破壞γ-分泌酶的其他功能的情況下去除阿爾茨海默氏癥相關(guān)蛋白質(zhì)上的切割位點(diǎn)。
轉(zhuǎn)錄因子是一類開啟或關(guān)閉基因的蛋白質(zhì)，小分子藥物也難以靶向轉(zhuǎn)錄因子。Wave公司使用 RNA 編輯來(lái)改變一個(gè)關(guān)鍵氨基酸，以阻止轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 與其阻遏因子 Keap1 之間的相互作用。
RNA 編輯還可用于“設(shè)計(jì)保護(hù)性突變”以預(yù)防疾病，盡管這不是目前的研究重點(diǎn)。
Vico Therapeutics公司正在開發(fā)針對(duì)腦部疾病的 RNA 編輯療法。
目前，研發(fā) RNA 編輯療法的公司都處于臨床前階段。 可能最快會(huì)在 2022 年下半年開始臨床試驗(yàn)。
研究機(jī)構(gòu)科學(xué)家的研究表明，向?qū)NA 通常只會(huì)刺激細(xì)胞中的低水平編輯。但Wave 公司表示它可以編輯猴子體內(nèi)50% 的目標(biāo) mRNA，但結(jié)果尚未在同行評(píng)審的期刊上發(fā)表。
編輯效率的改進(jìn)將在很大程度上依賴于更好的向?qū)?RNA 的研發(fā)。Shape 公司正在采用高通量篩選方法，針對(duì)單個(gè)腺苷測(cè)試 250,000 到 500,000 個(gè)具有獨(dú)特序列的向?qū)?RNA，以確定能夠進(jìn)行最有效和最專一編輯的向?qū)?RNA。然后將這些結(jié)果反饋到其機(jī)器學(xué)習(xí)程序中，從而設(shè)計(jì)向?qū)?RNA。
即使該領(lǐng)域解決了 A-to-G 編輯的問題，一些研究人員仍在嘗試擴(kuò)大基礎(chǔ)編輯的范圍。例如，超過 10% 的遺傳疾病是由突變引起的，其中 mRNA 中錯(cuò)誤的尿苷堿基使細(xì)胞不能表達(dá)蛋白質(zhì)。2011 年，在羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，Yi-Tao Yu 發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以將那些錯(cuò)誤的尿苷轉(zhuǎn)化為一種假尿苷，從而恢復(fù)蛋白質(zhì)的生成。該方法使用向?qū)?RNA來(lái)指導(dǎo)假尿苷合酶的酶在特定位點(diǎn)進(jìn)行編輯。
盡管Yu的工作首次發(fā)表在十于年前，但最近很多人對(duì)他的技術(shù)產(chǎn)生了濃厚的興趣，并有四家風(fēng)險(xiǎn)投資公司與他取得了聯(lián)系。COVID-19 疫苗激發(fā)了人們對(duì)該技術(shù)的興趣。由于 mRNA 疫苗的成功，RNA 編輯也正在變得炙手可熱。
參考資料：https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/RNA-editing-race-intensifies-Big/99/i39
