在降脂藥開發(fā)領(lǐng)域，PCSK9是近年來一個(gè)新興的靶點(diǎn)。近期，靶向PCSK9的創(chuàng)新療法迎來了許多新的進(jìn)展。9月12日，諾和諾德公司（Novo Nordisk）開發(fā)的靶向PCSK9的口服制劑在中國(guó)獲批臨床。8月底，諾華（Novartis）也公布了其靶向PCSK9的siRNA療法inclisiran的最新研究進(jìn)展，該藥是諾華以97億美元收購The Medicines Company公司所得。值得一提的是，今年7月，inclisiran也在海南博鰲樂城先行區(qū)完成了中國(guó)首針注射。這些進(jìn)展也引起了行業(yè)對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的進(jìn)一步關(guān)注。實(shí)際上，從公開資料可知，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、康方生物等在內(nèi)的多家中國(guó)公司也有PCSK9抑制劑的研發(fā)管線。那么，PCSK9與疾病的關(guān)系是什么？目前研究研發(fā)進(jìn)展如何？PCSK9靶向療法又有哪些治療潛力？心血管類疾病是威脅全球人類健康的主要疾病之一。血脂水平與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展、致殘和致死等關(guān)系非常密切。在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，以立普妥（阿托伐他?。榇淼?/span>他汀類藥物一直是降血脂領(lǐng)域的重要藥物。但遺憾的是，仍有一部分患者的血脂水平無法得到很好的控制。根據(jù)2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的《控制血液膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南》，他汀類藥物劑量即使在初始劑量基礎(chǔ)上翻倍，降脂獲益僅增加6%。這被科學(xué)界稱為“他汀的瓶頸”。為了克服這個(gè)難題，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）出現(xiàn)在藥物開發(fā)的舞臺(tái)，并成為當(dāng)下備受矚目的一個(gè)研發(fā)方向。PCSK9基因最早于2003年被報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9不僅與常染色體顯性遺傳高膽固醇血癥相關(guān)，還能夠有效調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝水平，影響冠心病的發(fā)生發(fā)展。從作用機(jī)制來看，血液中的PCSK9可以與細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，導(dǎo)致LDLR加速降解，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，而LDL-C水平與心血管疾病的發(fā)生率密切相關(guān)。
▲PCSK9作用機(jī)制及PCSK9單抗（圖片來源：參考資料[3]）另一方面，PCSK9還可通過其它作用機(jī)制調(diào)節(jié)LDL-C水平。例如，研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9的基因突變也會(huì)對(duì)LDL-C的水平有影響，PCSK9的功能獲得性突變會(huì)通過降低LDLR水平引起高膽固醇血癥，而PCSK9的功能缺失型突變則與降低LDL-C水平和冠心病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。基于這些重要的研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9成為了心血管領(lǐng)域的前沿研發(fā)靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制PSCK9可以降低體內(nèi)LDL-C水平進(jìn)而達(dá)到治療疾病目的。多項(xiàng)大型臨床研究也表明，他汀類藥物治療欠佳的高脂血癥患者接受PCSK9抑制劑治療后，LDL-C水平顯著降低，而PCSK9抑制劑聯(lián)用他汀類藥物效果更好。公開資料顯示，全球范圍內(nèi)現(xiàn)已經(jīng)有三款靶向PSCK9的創(chuàng)新療法獲批。其中安進(jìn)（Amgen）、賽諾菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）開發(fā)的PCSK9單抗是最早獲批的PCSK9靶向療法。賽諾菲/再生元開發(fā)的阿利西尤單抗（alirocumab）是一款PCSK9靶向抑制劑。2014年8月，賽諾菲/再生元花費(fèi)6750萬美元從一家罕見病藥物研發(fā)公司手中購買了一張美國(guó)FDA的加速審評(píng)券，將阿利西尤單抗的審批時(shí)間縮短了4個(gè)月。2015年7月，阿利西尤單抗獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）的治療或他汀治療無效的心血管高危人群，成為了第一個(gè)在美國(guó)獲批上市的PCSK9抑制劑。根據(jù)2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在治療52周后，阿利西尤單抗組LDL-C水平降低了61%，而安慰劑組LDL-C水平上升了0.8%。此外，在主要不良心血管事件（冠心病死亡、非致命性心肌梗死等）方面，阿利西尤單抗組的的發(fā)生率（1.7％）也低于安慰劑組（3.3％）。2015年8月，安進(jìn)開發(fā)的PCSK9抑制劑依洛尤單抗（evolocumab）也獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于雜合子或純合子家族性高膽固醇血癥患者及臨床動(dòng)脈粥樣硬化心血管病患者的降脂治療。根據(jù)同年發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）上的一項(xiàng)名為RUTHERFORD-2的研究結(jié)果，與安慰劑組比較，依洛尤單抗兩個(gè)劑量組LDL-C水平均顯著降低，且耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。上述兩款PCSK9抑制劑均屬于單克隆抗體。這類藥物具有靶向性強(qiáng)、特異性高、作用機(jī)制明確等優(yōu)勢(shì)，成為PSCK9抑制劑研發(fā)最多的藥物類型。但這類藥物類型也面臨著挑戰(zhàn)，例如皮下注射的給藥方式對(duì)患者依從性要求很高，而心血管疾病又需要長(zhǎng)期用藥，這在一定程度上限制了其臨床應(yīng)用。
隨著對(duì)PCSK9的更深入探索，科學(xué)家們目前正在研發(fā)更多新型的PCSK9靶向療法，包括類抗體蛋白藥、模擬肽和肝素模擬物、小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸、小分子抑制劑、天然化合物等等。在這些新型的PCSK9靶向療法中，siRNA療法已經(jīng)迎來相關(guān)創(chuàng)新藥的獲批上市。例如，文章開頭提到的諾華公司的inclisiran已于2020年年底獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)上市，用于治療成人高膽固醇血癥及混合性血脂異常，這項(xiàng)獲批是PCSK9靶點(diǎn)研究領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。作為一款“first-in-class”的siRNA療法，inclisiran通過與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。值得注意的是，在初始注射及第三個(gè)月的注射治療后，患者有望每年僅注射2次，就降低其LDL-C水平。目前，該藥也正在中國(guó)開展針對(duì)高膽固醇血癥的臨床研究。篇頭提到的諾和諾德研發(fā)的NNC0385-0434片也是一種新型的口服PCSK9抑制劑。據(jù)悉，NNC0385-0434是一種多肽，與LDLR具有類似的結(jié)構(gòu)，因此可以結(jié)合PCSK9，抑制PCSK9與LDLR的結(jié)合。本次在中國(guó)，該藥獲批的臨床研究適應(yīng)癥為：擬開發(fā)用于在雜合子型家族性高膽固醇血癥、確診心血管疾病或心血管高風(fēng)險(xiǎn)的成人患者中降低LDL-C的治療，單獨(dú)用藥或與他汀類藥物聯(lián)合使用。在類抗體蛋白藥方面，百時(shí)美施貴寶（BMS）開發(fā)的BMS-962476是其中一個(gè)代表。這是一種分子介于多肽和免疫球蛋白之間的高PCSK9親合劑，模擬LDLR競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合PCSK9。在首次人體試驗(yàn)中，BMS-962476表現(xiàn)出了迅速降低LDL-C水平的臨床療效。ClinicalTrials.gov顯示，BMS-962476已于2013年9月完成一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、遞增單劑量研究。此外，研究人員還在探索通過基因編輯和抗PCSK9疫苗來干預(yù)PCSK9。根據(jù)2017年發(fā)表在The European Heart Journal 上的一項(xiàng)研究，一家名為Affiris的公司開發(fā)了一種抗PCSK9的疫苗AT04A。該疫苗可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠產(chǎn)生針對(duì)PCSK9的高水平且持久的抗體，改善全身血管炎癥及主動(dòng)脈粥樣硬化病變。目前AT04A正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。針對(duì)該研究的相關(guān)評(píng)述認(rèn)為，抗PCSK9疫苗將有可能是長(zhǎng)期LDL-C管理的有力且安全的工具。恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物等中國(guó)公司也在開發(fā)根據(jù)公開資料，包括恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、康方生物、天廣實(shí)生物、天士力生物、信立泰等在內(nèi)的許多中國(guó)公司也在進(jìn)行PCSK9抑制劑的開發(fā)，其中多款候選藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。信達(dá)生物開發(fā)的IBI-306是一種靶向PCSK9的單克隆抗體。2021年8月，信達(dá)生物宣布IBI-306治療中國(guó)雜合子型家族性高膽固醇血癥的3期臨床研究（研究代號(hào)為CREDIT-2）達(dá)到主要研究終點(diǎn)。研究顯示，在接受他汀和/或依折麥布治療的HeFH患者中，與安慰劑相比，使用IBI306連續(xù)治療12周后患者的LDL-C水平獲得顯著改善，且IBI306總體安全性良好。君實(shí)生物開發(fā)的昂戈瑞西單抗（JS002）也是一款重組人源化抗PCSK9單克隆抗體，擬開發(fā)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。在已完成的1期和2期臨床研究中，昂戈瑞西單抗表現(xiàn)出了良好的安全性和耐受性特征，而且降脂療效顯著。目前，君實(shí)生物正在更廣泛的患者人群中開展昂戈瑞西單抗的3期臨床研究。同樣進(jìn)入3期臨床研究的還有恒瑞醫(yī)藥抗PCSK9單抗SHR-1209。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥2021年半年報(bào)，SHR-1209正在進(jìn)行三項(xiàng)臨床研究，其中治療高膽固醇血癥已進(jìn)入3期臨床。恒瑞醫(yī)藥公開資料顯示，SHR-1209的特點(diǎn)是可以進(jìn)行較長(zhǎng)間隔給藥，有望為高膽固醇血癥患者提供比現(xiàn)有治療方案更多的獲益。單克隆抗體之外，也有公司在開發(fā)小分子PCSK9抑制劑。例如，西威埃醫(yī)藥研發(fā)的CVI-LM001就是一款口服小分子PCSK9合成抑制劑，目前正在開展針對(duì)高膽固醇血癥的2期臨床研究。此外，還有一些中國(guó)公司在進(jìn)行PCSK9靶向療法的開發(fā)，限于篇幅，本文不再一一介紹。
盡管還存在諸多挑戰(zhàn)，但PCSK9靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)無疑使降脂治療進(jìn)入新時(shí)代。而更深入的研究還揭示了PCSK9靶點(diǎn)更多其他的生物功能，以及在多種疾病中可能發(fā)揮的重要作用。如糖尿病、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病，以及與代謝密切相關(guān)的疾病如阿爾茲海默病、腫瘤等。2020年11月，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院Chuan-Yuan Li教授課題組與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海交通大學(xué)第一人民醫(yī)院以及復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院的學(xué)者合作在Nature在線發(fā)表文章，文章顯示，研究人員通過一系列腫瘤動(dòng)物模型證明了PCSK9具有腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，抑制PCSK9活性能增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果。這為PCSK9進(jìn)一步更廣泛的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。隨著新技術(shù)的發(fā)展以及科學(xué)家對(duì)更多新藥物類型的探索，期待針對(duì)PCSK9這一靶點(diǎn)能開發(fā)出更多創(chuàng)新療法，造?；颊?。
