2021年最新全球癌癥數(shù)據(jù)指出，實(shí)體瘤約占癌癥的90%，但ClinicalTrials.gov提供的數(shù)據(jù)顯示，與前幾年類似，細(xì)胞療法大多數(shù)試驗(yàn)都集中在血液系統(tǒng)惡性腫瘤，針對(duì)實(shí)體瘤的試驗(yàn)占40%，其中大多數(shù)處于早期階段。這反映了實(shí)體瘤仍然是細(xì)胞免疫治療的難點(diǎn)。
不過(guò)，在利用細(xì)胞療法攻克實(shí)體瘤的道路上，學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界不斷克服困難，最近一些早期臨床數(shù)據(jù)也顯示出希望。未來(lái)，占比90%的實(shí)體瘤無(wú)疑將成為各大細(xì)胞免疫療法抗癌主戰(zhàn)場(chǎng)。
部分實(shí)體瘤細(xì)胞療法結(jié)果
來(lái)源：Nature reviews drug discovery中國(guó)和美國(guó)在細(xì)胞療法領(lǐng)域可以說(shuō)是齊頭并進(jìn)，主導(dǎo)著細(xì)胞療法的發(fā)展。上周，4天國(guó)內(nèi)有3家布局實(shí)體瘤的細(xì)胞療法公司完成融資，融資金額超3億元，而每家公司都擁有不同的針對(duì)實(shí)體瘤的有力武器。相比于在血液瘤治療上成績(jī)斐然的CAR-T,針對(duì)實(shí)體腫瘤，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為能夠特異性識(shí)別腫瘤抗原的TCR-T細(xì)胞療法更具治療潛力。然而，如何快速、精準(zhǔn)、有效的為患者提供TCR-T細(xì)胞治療藥物是困擾行業(yè)發(fā)展的一大痛點(diǎn)。10月14日，專注于實(shí)體瘤TCR-T細(xì)胞治療藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成億元規(guī)模A輪融資。本輪融資由泰福資本領(lǐng)投，國(guó)藥資本跟投，所得資金將主要用于TCR-T免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)、工藝開(kāi)發(fā)以及GMP生產(chǎn)車間的建設(shè)。新景智源創(chuàng)始人兼CEO彭松明博士曾于2016年在加州理工學(xué)院工作期間，首次從腫瘤病人血液樣本中直接分離出能夠識(shí)別病人腫瘤的T細(xì)胞，并作為科學(xué)創(chuàng)始人之一參與創(chuàng)辦了腫瘤新抗原細(xì)胞治療公司PACT Pharma，領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展個(gè)性化免疫治療產(chǎn)品研發(fā)、IND申報(bào)與I期臨床工作。依托創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)的豐富經(jīng)驗(yàn)，新景智源希望通過(guò)自主研發(fā)的高通量抗原-抗原受體篩選技術(shù)，大量分析患者樣本，從而建立世界上最大的抗原-抗原受體配對(duì)關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)（Paired Antigen-TCR library）?；诖藬?shù)據(jù)庫(kù)，新景智源能夠快速挑選出準(zhǔn)確識(shí)別實(shí)體瘤的抗原受體（TCR），對(duì)腫瘤患者的T細(xì)胞進(jìn)行編輯、擴(kuò)增和功能鑒定，回輸高特異性識(shí)別患者腫瘤表面抗原的T細(xì)胞。據(jù)悉，圍繞中國(guó)人群高表達(dá)的HLA亞型，公司在過(guò)去一年里完成對(duì)上百個(gè)pMHC-TCR pairs的驗(yàn)證，并在過(guò)程中建立起從發(fā)現(xiàn)到驗(yàn)證的高通量計(jì)算和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。百圖生科CEO劉維表示：“作為投資人和戰(zhàn)略合作伙伴，我們期待給公司帶來(lái)更多的臨床資源和計(jì)算資源，爭(zhēng)取和公司一起建成世界上最大的T細(xì)胞抗原-抗原受體數(shù)據(jù)庫(kù)，提高當(dāng)前TCR-T AI design的準(zhǔn)確性，將實(shí)體瘤TCR-T藥物發(fā)現(xiàn)的‘大海撈針’變成‘按圖索驥’?！?/span>CAR-T和TCR-T占據(jù)癌癥領(lǐng)域細(xì)胞免疫治療的半壁江山。然而前者對(duì)實(shí)體瘤療效有限，后者則受到MHC的限制。一種整合CAR-T與TCR-T技術(shù)優(yōu)勢(shì)的新技術(shù)——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T應(yīng)運(yùn)而生。STAR-T由清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)，該技術(shù)比傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出更好的腫瘤浸潤(rùn)性和更高的抗原敏感性，且具有類似天然TCR樣信號(hào)傳導(dǎo)所賦予的有利特性，但不受MHC I限制，可能為治療難治性實(shí)體瘤提供臨床益處。來(lái)源：華夏英泰官網(wǎng)（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特異性，在無(wú)抗原的條件下，STAR不會(huì)觸發(fā)強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)（tonic signaling，抗原非依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，是導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭的常見(jiàn)原因）。因此，STAR-T在體內(nèi)具有更好的持續(xù)性。10月11日，由林欣教授創(chuàng)立的華夏英泰宣布完成超2億元人民幣的B輪融資。本輪融資由華創(chuàng)資本領(lǐng)投，所得資金將用于公司雙靶點(diǎn)血液瘤STAR-T項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)推進(jìn)、實(shí)體瘤STAR-T管線的開(kāi)發(fā)和臨床研究開(kāi)展，以及產(chǎn)業(yè)化建設(shè)等。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院林欣教授、華夏英泰創(chuàng)始人（來(lái)源：華夏英泰官網(wǎng)）成立于2018年3月的華夏英泰是一家聚焦細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域，從亟待滿足的醫(yī)療需求出發(fā)，針對(duì)多種疾病的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)。公司擁有兩大獨(dú)有技術(shù)平臺(tái)STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工藝開(kāi)發(fā)及質(zhì)量控制的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)。華創(chuàng)資本合伙人熊偉銘表示：“我們非常認(rèn)可華夏英泰STAR-T和enTCR-T兩大自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，STAR的結(jié)構(gòu)最大程度地保留了T細(xì)胞受體的天然結(jié)構(gòu)，在實(shí)體瘤治療上展現(xiàn)出強(qiáng)大的潛力，且具有天然雙靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，將開(kāi)啟T細(xì)胞免疫治療的新時(shí)代；enTCR-T突破了常規(guī)TCR-T特定功能性序列的獲取等難題，實(shí)現(xiàn)TCR-T細(xì)胞治療的產(chǎn)業(yè)化……華創(chuàng)資本非常榮幸此輪加入華夏英泰，與公司一起基于技術(shù)平臺(tái)和IP優(yōu)勢(shì)，打造“新一代”全球化創(chuàng)新細(xì)胞治療藥物，造?；颊?，探索中國(guó)創(chuàng)新藥的全球化之路?！?/span>腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，在體外培養(yǎng)和大量擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的療法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比于CAR-T細(xì)胞療法和PD-1/PD-L1抗體，具有多靶點(diǎn)、腫瘤趨向和浸潤(rùn)能力強(qiáng)、副作用小等優(yōu)點(diǎn)。TIL療法不僅在安全性更勝一籌，還可以有效攻克實(shí)體瘤。目前TIL療法已在全球開(kāi)展針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、膽管癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、腦膠質(zhì)瘤等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。值得關(guān)注的是，8月12日，Nature子刊上一篇關(guān)于TIL療法的研究顯示，對(duì)于PD-1治療后進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在使用TIL療法后，部分獲得了長(zhǎng)期緩解。更令人振奮的是，兩名患者的腫瘤完全消失，并且持續(xù)緩解一年半以上。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)10月11日?qǐng)?bào)道，致力于TIL療法開(kāi)發(fā)的勁風(fēng)生物已完成千萬(wàn)美元 A 輪融資。本輪融資由道彤投資領(lǐng)投，所得資金將用于推動(dòng)其產(chǎn)品管線進(jìn)入 IND 階段以及開(kāi)展 I 期臨床試驗(yàn)。勁風(fēng)生物于 2020 年初由企業(yè)家兼科學(xué)家于福利博士發(fā)起創(chuàng)立，旨在通過(guò)將多組學(xué)/生物信息學(xué)/人工智能與細(xì)胞療法進(jìn)行無(wú)縫整合，發(fā)展 TIL 療法在臨床上的應(yīng)用，治療治愈實(shí)體腫瘤患者，提升患者生命質(zhì)量。勁風(fēng)生物創(chuàng)始人&CEO于福利博士（來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)）成立之初，勁風(fēng)生物就得到了該行業(yè)領(lǐng)域的知名專家——美國(guó)科學(xué)院院士，貝勒醫(yī)學(xué)院遺傳系系主任Brendan Lee 教授的認(rèn)可。他也是勁風(fēng)生物的天使投資人兼科學(xué)顧問(wèn)。該公司其他知名科學(xué)顧問(wèn)還包括貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞治療系主任Helen Heslop教授、醫(yī)學(xué)專家陸舜教授。于福利博士表示：“21世紀(jì)，無(wú)論是在個(gè)體患者層面還是社會(huì)層面，應(yīng)對(duì)、攻克癌癥的命題十分緊迫。勁風(fēng)生物核心團(tuán)隊(duì)正集中精力、全力以赴地開(kāi)發(fā)針對(duì)實(shí)體腫瘤的高效細(xì)胞療法。我們希望通過(guò)將‘bench’（實(shí)驗(yàn)室研究）與‘bedside’（臨床實(shí)踐）進(jìn)行最快結(jié)合，快速?gòu)募夹g(shù)開(kāi)發(fā)和POC（Proof ofConcept）轉(zhuǎn)向臨床研究，不斷迭代公司技術(shù)以提高產(chǎn)品的臨床有效性?！?/span>勁風(fēng)生物計(jì)劃在2022年初將其部分產(chǎn)品管線推進(jìn)臨床，爭(zhēng)取在年底落成占地幾千平米GMP車間的建設(shè)并加速團(tuán)隊(duì)的擴(kuò)建。攻克實(shí)體瘤，細(xì)胞療法勢(shì)在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅長(zhǎng)”該領(lǐng)域的CAR-T療法，也在科學(xué)家們的不懈探索下逐漸克服技術(shù)壁壘，向?qū)嶓w瘤戰(zhàn)場(chǎng)邁進(jìn)。期待未來(lái)細(xì)胞療法能為實(shí)體瘤患者帶來(lái)更多福音。
參考資料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首發(fā)| 新景智源完成億元規(guī)模A輪融資，專注實(shí)體瘤領(lǐng)域TCR-T免疫細(xì)胞治療（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
3# 華夏英泰完成超2億元B輪融資，加速開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型細(xì)胞治療藥物，針對(duì)晚期癌癥患者臨床需求（來(lái)源：醫(yī)藥魔方）
4#【首發(fā)】TIL療法公司勁風(fēng)生物宣布完成千萬(wàn)美元A輪融資，道彤投資領(lǐng)投（來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)
