日前，多家行業(yè)媒體報道了一條重磅消息：紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)生成功將一顆經(jīng)過基因編輯改造的豬腎臟與一名人類志愿者連接在一起。這顆腎臟沒有被人類的免疫系統(tǒng)立即排斥，并且正常工作了54個小時。業(yè)界專家將它稱為異體器官移植領(lǐng)域的重大科學(xué)突破，有望為成千上萬期盼器官移植挽救生命的患者帶來新的希望。
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器官移植在很多情況下是挽救嚴(yán)重疾病患者的唯一療法，然而移植器官的短缺讓大量患者不得不在未知中等待。
讓動物為人類提供移植器官（異種器官移植）的夢想要追溯到17世紀(jì)把動物血液輸給人類的嘗試。在上世紀(jì)60年代，醫(yī)生們開始探索將黑猩猩的腎臟移植給人類患者。大部分患者接受移植后很快就去世了。最長的患者生活了9個月。在1983年，一名稱為“狒狒女孩”的嬰兒接受了狒狒心臟的移植，她活了20天。盡管這些異種器官移植的研究并沒有顯著延長患者的生命，但是它們激發(fā)了科學(xué)家進一步努力，尋找更適合人類移植的動物器官。基因工程改造的豬器官：異種移植領(lǐng)域的熱點
豬因為生長快，而且器官與人類大小接近，逐漸成為科學(xué)家們研究的的重要方向。然而想要將豬器官成功移植到人體內(nèi)，需要克服兩方面的阻礙：一方面是人體對異種器官的免疫排斥作用，另一個原因是豬攜帶的一種對豬有益卻會傳染人類的病毒——豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。這種病毒有可能引發(fā)類似HIV的病毒感染。為了解決豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染問題，科學(xué)家們使用了CRISPR基因編輯技術(shù)，讓豬的基因組中攜帶的所有PERV序列失活。著名學(xué)者楊璐菡博士的團隊與合作伙伴一起，曾經(jīng)在《科學(xué)》和Nature Biomedical Engineering上發(fā)表科學(xué)研究，描述了敲除PERV序列的一系列進展。
在克服人體免疫排斥方面，科學(xué)家們利用基因工程，敲除豬細(xì)胞表面激發(fā)人體免疫反應(yīng)的蛋白。比如，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心這項研究中使用的豬腎臟來自United Therapeutics公司旗下的Revivicor公司。去年12月，該公司開發(fā)的基因工程改造家豬首次獲得美國FDA的批準(zhǔn)上市。這款名為GalSafe的家豬利用基因工程消除了豬細(xì)胞表面表達(dá)的α-半乳糖。α-半乳糖是在異種器官移植中，導(dǎo)致急性免疫排斥的主要原因。GalSafe家豬也是FDA批準(zhǔn)的首款可以同時用于人類食物消費和作為潛在療法來源的基因組經(jīng)過有意改變的動物。▲通過基因工程讓豬細(xì)胞不再表達(dá)α-半乳糖，從而降低急性免疫排斥（圖片來源：Revivicor公司官網(wǎng)）該公司也曾經(jīng)參與美國FDA的獸醫(yī)學(xué)中心（Center for Veterinary Medicine）建立的獸醫(yī)創(chuàng)新項目（Veterinary Innovation Program）。這個項目與突破性療法認(rèn)定相似，為開發(fā)基于動物細(xì)胞或產(chǎn)品的公司提供廣泛的FDA專家指導(dǎo)，促進創(chuàng)新療法的獲批。
在這項研究中，紐約大學(xué)朗格尼移植研究所所長Robert Montgomery博士將一顆豬的腎臟，與一名已經(jīng)腦死亡，靠呼吸機維持的志愿者通過大腿血管在體外相連。志愿者的家屬同意了這項研究。這顆豬腎臟來自Revivicor公司經(jīng)過基因工程改造的豬，讓它不容易被人體排斥。
▲Robert Montgomery醫(yī)生（圖片來源：紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心官網(wǎng)）
研究結(jié)果顯示，豬腎臟“幾乎立刻”開始產(chǎn)生尿液和排泄廢物肌酐，顯示它可以正常工作。Montgomery博士指出，移植手術(shù)的效果超出預(yù)期，堪比人類捐獻者那里獲得的器官。“來自逝者的腎臟往往需要數(shù)天到數(shù)周時間才開始生效，而豬腎臟立即生效了?！?/strong>雖然器官沒有被植入到人體內(nèi)部，但是通常異種器官移植導(dǎo)致的免疫排斥反應(yīng)出現(xiàn)在人體血液供應(yīng)和器官的交界處。研究人員并沒有在交界處發(fā)現(xiàn)急性免疫排斥反應(yīng)。Montgomery博士表示，這意味著將器官植入體內(nèi)也有可能成功。誠然，這項研究只對移植后的豬腎臟進行了54個小時的觀察，而人體對移植器官的慢性免疫排斥很多時候會在移植后幾個月甚至幾年后出現(xiàn)。想要評估豬器官異體移植的有效性和安全性，還需要更長期的臨床試驗。
Montgomery博士親身了解異體移植的意義。三年前，他曾經(jīng)接受過心臟移植。“我曾經(jīng)是那些躺在急救室里的患者之一，不知道移植器官能不能及時送到。”因為別無選擇，他接受了一名丙肝患者的心臟。多家生物技術(shù)公司在利用基因工程改進豬器官的免疫兼容性和去除致病風(fēng)險方面已經(jīng)獲得了長足的進步。如今使用基因工程，不但能夠敲除豬細(xì)胞中激發(fā)人體免疫反應(yīng)的多種基因，還能夠引入人類蛋白，進一步削弱人體的免疫排斥反應(yīng)。由哈佛大學(xué)著名學(xué)者George Church教授和楊璐菡博士聯(lián)合創(chuàng)建的eGenesis公司今年完成1.25億美元的C輪融資，預(yù)計明年向FDA遞交IND申請，在人體中進行豬腎臟的移植試驗。
Montgomery博士指出，來自豬的器官將來可能成為持續(xù)、可再生的移植器官來源，“它們就像器官來源的太陽能和風(fēng)能?！?/strong>他說。
參考資料：
[1] In a First, Surgeons Attached a Pig Kidney to a Human — and It Worked. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nytimes.com/2021/10/19/health/kidney-transplant-pig-human.html
[2] Dolgin. (2021). First GM pigs for allergies. Could xenotransplants be next? Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-021-00885-9
[3] Scientists took the first steps toward pig-to-human kidney transplants. Retrieved October 20, 2021, from https://www.theverge.com/2021/10/20/22736241/pig-kidney-human-transplant
[4] XenoTherapeutics to Start First Human Trial of Xeno-Skin?, a Novel Xenotransplantation Treatment for Severe Burns. Retrieved October 20, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20181207005367/en/XenoTherapeutics-to-Start-First-Human-Trial-of-Xeno-Skin%E2%84%A2-a-Novel-Xenotransplantation-Treatment-for-Severe-Burns
[5] From Pig to Patient: XenoTherapeutics Completes First Cohort of Patients in First US Clinical Trial of Live-Cell Xenotransplant; Evidence of Safety and Efficacy Allows for Accelerated Patient Enrollment. Retrieved October 20, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/05/2121200/0/en/From-Pig-to-Patient-XenoTherapeutics-Completes-First-Cohort-of-Patients-in-First-US-Clinical-Trial-of-Live-Cell-Xenotransplant-Evidence-of-Safety-and-Efficacy-Allows-for-Accelerate.html
[6] In a major scientific advance, a pig kidney is successfully transplanted into a human. Retrieved October 20, 2021, from https://www.npr.org/2021/10/20/1047560631/in-a-major-scientific-advance-a-pig-kidney-is-successfully-transplanted-into-a-h
[7] PURSUING MOONSHOTS: MARTINE ROTHBLATT’S STORY. Retrieved October 20, 2021, from https://www.diamandis.com/blog/martine-rothblatt-story
