國慶節(jié)日期間，一則關(guān)于默沙東的正研抗新冠肺炎口服藥物Molnupiravir（莫奈拉韋，簡稱“莫藥”）的消息令大家激動不已。特效藥誕生了? 以后治新冠病毒就像現(xiàn)在治療普通感冒一樣嗎? 新冠肺炎流行病離結(jié)束不遠(yuǎn)了嗎？
然而，節(jié)日剛過，印度隨即傳來了該藥對于中度新冠患者“沒有顯著療效”的報道和信息，如同一瓢涼水澆在了我們頭上。莫藥帶來的藥物療效，目前尚難定論。事實上，根據(jù)疫苗研發(fā)的十大技術(shù)路徑和FDA批準(zhǔn)的十個EUA產(chǎn)品，抗擊疫情的每個環(huán)節(jié)都是組合拳。目前，新冠肺炎的治療已上升為各先進(jìn)醫(yī)藥國家的戰(zhàn)略問題, 埃格林醫(yī)藥抗炎新藥EG-009A正在通過六點開發(fā)戰(zhàn)略實現(xiàn)突破。為此，有媒體記者采訪了深圳埃格林醫(yī)藥有限公司的CMO李長青博士，對于莫藥這一新藥帶來的變化，聚焦“抗擊新冠肺炎是需要 ‘組合拳’”這一話題，李長青博士進(jìn)行了深入的解析。
可以確定的是，莫藥的研發(fā)是人類抗擊新冠肺炎病毒史上的一項重大進(jìn)步。多個國家臨床III期的試驗分析發(fā)現(xiàn)，在775名患有輕度或中度新冠肺炎疾病、生病少于5 天、冠狀病毒PCR檢測呈陽性的患者中，服用莫奈拉韋的患者在隨機分組后第29天住院或死亡率僅為7.3%，其藥效令人滿意。然而，來自印度的最新臨床研究結(jié)果表明, 莫奈拉韋對中度新冠疾病不是非常有效。印度藥品監(jiān)管機構(gòu)內(nèi)部專家委員會在其網(wǎng)站上披露，根據(jù)兩家印度制藥商(Aurobindo和MSN)已提交的中期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，莫奈拉韋沒有對中度新冠疾病患者展示出“顯著療效”，并要求其結(jié)束試驗，盡管莫藥已經(jīng)對輕度新冠患者患者有效。需要治療的人數(shù) (NNT) 是一種常用比較藥物危害和益處的定量分析工具。作為一般經(jīng)驗法則，用于治療癥狀的 NNT為5或以下通常被認(rèn)為是可以接受的，在某些情況下甚至數(shù)字低于 10也可以勉強接受。然而莫藥比較安慰劑的NNT為 15，即需要治療15位患者才可以讓一位患者或益。按照目前的結(jié)果，莫藥比不過中和抗體的益處(NNT 為 7.6)。莫藥成功的原因之一是其非常不同的干擾病毒復(fù)制的作用機制:病毒編碼災(zāi)難。莫藥是在體內(nèi)代謝時，會變成核糖核苷類似物。它假裝是病毒與它們的RNA聚合酶一起使病毒酵素“誤認(rèn)”，導(dǎo)致病毒RNA在復(fù)制期間出錯。大量的病毒突變意味著病毒無法自行組裝, 導(dǎo)致“致死突變”（Lethal mutagenesis）讓病毒復(fù)制失敗并變異直至死亡,從而抑制病毒的增長。目前可以殺死病毒的抗病毒藥物很少，莫藥首次展示了對抑制呼吸道病毒有效的抑制作用, 可以阻止新冠肺炎的進(jìn)展，是一項了不起的進(jìn)步。可以口服是莫藥最大的優(yōu)勢。輕癥患者不必為了注射而經(jīng)常跑去醫(yī)院，方便治療、易普及, 且可供應(yīng)量更大。相比單株抗體治療，莫藥的成本更低，莫藥為期5天的療程花費約為700美元，是單株抗體治療的三分之一。默沙東已為其口服藥申請FDA緊急授權(quán)。由于莫藥本身機制理論為致死突變，在宿主DNA復(fù)制過程中，莫藥的暴露可能會導(dǎo)致宿主DNA突變。然而默沙東在臨床實驗時特別設(shè)限，要求實驗者在實驗期間不能進(jìn)行性行為或采用避孕措施，無法完全排除莫藥導(dǎo)致畸胎、先天缺陷或致癌的可能。因此，潛在的脫靶效應(yīng)需要進(jìn)一步調(diào)查。默沙東表示，公司已對動物進(jìn)行測試，沒有發(fā)現(xiàn)基因變異。但莫藥是否會對哺乳類動物細(xì)胞造成突變的影響，引起腫瘤或畸胎，還有待觀察。
表格1.新冠治療藥物圖譜
近期，國家有關(guān)部委召開“關(guān)于新冠肺炎治療藥物研發(fā)進(jìn)展情況座談會”，從全國遴選8家企業(yè)參與。埃格林醫(yī)藥有幸受邀，董事長杜濤博士作為代表出席。我們雖然是一個成立僅兩年的新興生物藥企，但在新冠治療領(lǐng)域的突飛猛進(jìn)受到了多方的關(guān)注。中國、美國以及歐洲已經(jīng)進(jìn)入“后疫苗時代”，接種疫苗的人群超過65%-70%這個群體免疫的指標(biāo)。但這并不等于今后沒有感染病例。一方面，多方數(shù)據(jù)顯示，新冠病毒不斷變異, 疫苗的作用在遞減；另一方面，接種疫苗后的突破性感染情況也受到越來越多關(guān)注。美國藥企輝瑞（Pfizer）研究發(fā)現(xiàn)，完成接種旗下新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗后半年，疫苗保護力將由88%降至47%，但預(yù)防住院及死亡率仍高達(dá)90%。以色列使用輝瑞的mRNA疫苗，其有效率非常高，達(dá)到95%以上。但在疫苗注射率超過80%后，發(fā)生40%的突破性感染，其中有20%需要住院治療，10%要進(jìn)ICU進(jìn)行強化治療。美國洛杉磯一項近4萬人的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，突破性感染達(dá)到25%，住院率在1%-5%之間。在醫(yī)療資源的消耗方面，美國的ICU床位數(shù)每10萬人是35張，中國大概是每10萬人有3張。從費用來看，美國進(jìn)入ICU的病人費用是32萬美元，普通住院治療是7.5萬美元。中國如果按照上述數(shù)據(jù)計算突破性感染的話，將是一個非常龐大的數(shù)據(jù)。一旦發(fā)生大的突破性感染，中國的治療壓力可見一斑。因此，新冠治療藥物對于患者的救治乃至整個社會的穩(wěn)定, 都有極其重要的意義, 中國政府高度重視，納入國家戰(zhàn)略予以關(guān)注。
從治療角度來看，目前包括美國EUA在內(nèi)的批準(zhǔn)藥物里，沒有一個治療新冠肺炎所導(dǎo)致的肺部炎癥，而埃格林醫(yī)藥開發(fā)的產(chǎn)品就包括這個適應(yīng)癥。全球開發(fā)的治療技術(shù)路徑中，埃格林走的是抗炎這條代表性的路線，并且采取的是全新的抗炎機制。在開發(fā)策略領(lǐng)域中，我們選擇在“高監(jiān)管” 環(huán)境下進(jìn)行開發(fā)，簡單理解就是對標(biāo)美國、歐洲、日本等較高的藥監(jiān)標(biāo)準(zhǔn)。我們認(rèn)為，只有在嚴(yán)格的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)下開發(fā)的抗新冠肺炎藥物才有可能在未來的患者普及率上有杰出表現(xiàn)。
EG-009A將用于治療由新冠病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。它是一個具有全新機理的抗炎藥，主要用于治療中重度新冠肺炎，以降低患者的死亡率。EG-009A是一種選擇性糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。通過多重篩選1040種天然產(chǎn)物和FDA批準(zhǔn)的藥物，確定了EG-009A選擇性調(diào)節(jié)具有臨床意義的GR靶點基因，包括ENaC（上皮鈉離子通道對上皮細(xì)胞液平衡起到重要作用）、FKBP5（與GR敏感性降低和抗性增加有關(guān)）和GILZ（抗炎或腫瘤發(fā)生）。這使得EG-009A具備很好抗炎作用的同時，可以避免繼發(fā)性感染、股骨頭壞死等副作用，且可用于長期治療。人類的抗體是對抗病毒的關(guān)鍵，但有時它們會“失控”，進(jìn)而攻擊自身的器官和組織。新冠病毒感染中期階段，病毒大致上已停止復(fù)制，中重度患者出現(xiàn)過度活躍的免疫反應(yīng),，可能出現(xiàn)危害病人自身的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（CRS）。EG-009A可以通過反式抑制，其中活化的單體GR與其他轉(zhuǎn)錄因子（如 NF-κB 和 AP-1）結(jié)合，防止其促炎基因的表達(dá), 從而通過多靶點抑制過度的免疫反應(yīng), 抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，如降低腫瘤壞死因子、IL-6、IL-1β和G-CSF等等因子來治療中重度新冠肺炎。EG-009A的治療方向為中重度新冠肺炎疾病。顧名思義，新冠病毒對肺部的感染非常明顯，達(dá)到50%-80%。然而，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的10個EUA中，還未涉及到解決肺炎治療的問題。埃格林醫(yī)藥EG-009A的切入點即在此。我們此前和FDA開了兩次溝通會，最后達(dá)成了EG-009A治療終點的5項肺衰竭相關(guān)硬核指標(biāo)，分別是：是否上呼吸機、是否使用高流量給氧、是否使用無創(chuàng)性的正壓通氣機、是否用體外膜肺氧合機（ECMO）以及是否出現(xiàn)其他典型的臨床肺衰竭癥狀。EG-009A有口服和肌肉注射兩個劑型， 各有特色。兩種劑型可以分別用，也可以聯(lián)合使用。如先給起效快的注射劑，快速提高血液藥濃度，然后用口服劑來保持血藥濃度，方便患者使用。在高監(jiān)管環(huán)境下加速開發(fā)埃格林醫(yī)藥之所以選擇立足“高監(jiān)管”市場的策略，主要有如下考量。作為預(yù)防性疫苗，WHO的準(zhǔn)入會區(qū)分“高監(jiān)管”與“低監(jiān)管”國家的審核周期。如輝瑞在美國獲批的疫苗，WHO用時一周時間批準(zhǔn)。對于中國的疫苗，國藥、科興都花費了五六個月才拿到WHO認(rèn)定。這首先是一個速度快慢的問題。更加重要的是，WHO目前在治療藥品上沒有一個成熟的互認(rèn)機制，它對治療藥物的批準(zhǔn)缺乏足夠的影響力，后者實際上仍落后于很多國家的藥監(jiān)部門。而在國家與國家之間，治療藥物的互認(rèn)是相對可行的，尤其是“高監(jiān)管”地區(qū)批準(zhǔn)的產(chǎn)品。就以香港來舉例，如果一個藥品在美國和歐洲兩地獲批，其在香港的注冊申報會非常簡單，大約幾周時間即可上市。除此之外，埃格林團隊擁有五位FDA的前審評官員，在法規(guī)方面知識的積累支撐著我們走“高監(jiān)管”路線，不是尋求WHO的準(zhǔn)入，而是尋求FDA或EUA的批準(zhǔn)。通過“高監(jiān)管”的優(yōu)勢，我們可以避免產(chǎn)生一些不確定因素，加速走向全球。總的來講，我們新冠治療藥物的開發(fā)方向與國家戰(zhàn)略相呼應(yīng)，思路沿著臨床價值鏈走，在“組合拳”道理中實施研發(fā)與推進(jìn)，希望能在未被滿足的治療領(lǐng)域有所突破，為全球的新冠疫情防治做出貢獻(xiàn)。
