眾所周知，如今細(xì)胞基因治療（CGT）發(fā)展勢(shì)頭猛烈，要問(wèn)到底有多火熱？小二只能說(shuō)，如今CGT已經(jīng)火到連帶著產(chǎn)業(yè)鏈都備受“追崇”。就在上月，高瓴投資擬以2.75億美元入股金斯瑞旗下的CDMO公司蓬勃生物，而蓬勃生物被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是細(xì)胞基因治療CDMO領(lǐng)域的潛力股。隨著創(chuàng)新與優(yōu)化需求的增加，專業(yè)化分工越來(lái)越細(xì)，專業(yè)的CDMO在整個(gè)生態(tài)圈中越來(lái)重要。今日小二就來(lái)和各位客官聊聊CDMO與基因細(xì)胞治療行業(yè)發(fā)展之間的那些事兒。CDMO是醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種，主要為醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)和生物技術(shù)公司的產(chǎn)品（特別是創(chuàng)新產(chǎn)品）提供工藝開(kāi)發(fā)和制備、工藝優(yōu)化、注冊(cè)和驗(yàn)證生產(chǎn)以及商業(yè)化定制研發(fā)生產(chǎn)等服務(wù)。對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)而言，研發(fā)生產(chǎn)新藥如果從頭到尾事無(wú)巨細(xì)，不僅費(fèi)時(shí)、費(fèi)力還費(fèi)錢，如果把其中相對(duì)固定的部分業(yè)務(wù)外包給專門的企業(yè)來(lái)做，大家分工協(xié)作，既提高了效率又降低了風(fēng)險(xiǎn)。而CDMO企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力就在于“D”，即“Development”，能夠幫助更多研發(fā)型的企業(yè)進(jìn)行實(shí)際的技術(shù)轉(zhuǎn)化，縮短產(chǎn)品上市時(shí)間，加快商業(yè)化進(jìn)程。CGT療法屬于“私人訂制”的高端產(chǎn)品，其復(fù)雜的技術(shù)機(jī)制、高門檻的工藝開(kāi)發(fā)和嚴(yán)苛的法規(guī)監(jiān)管要求都成為CGT產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)路上的攔路虎。因此，對(duì)于研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)而言，尋找CDMO供應(yīng)商不失為一種明智的策略。
事實(shí)上，相比傳統(tǒng)制藥企業(yè)，CGT領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企更加依賴CDMO。據(jù)瑞士CRB公司調(diào)查報(bào)告顯示，海外CGT領(lǐng)域具有較高的外包滲透率，77%的CGT企業(yè)與CDMO公司有合作，其中20%選擇將生產(chǎn)流程完全外包，57%選擇兼有CDMO供應(yīng)和自主制造，而僅有23%的企業(yè)完全自主制造。【1】在我國(guó)，不僅是初創(chuàng)企業(yè)對(duì)于CGT CDMO有強(qiáng)烈的需求，成熟的CGT研發(fā)企業(yè)也在積極尋求專業(yè)CDMO的服務(wù)。我國(guó)本土CGT企業(yè)最初的產(chǎn)品往往在實(shí)驗(yàn)室中生產(chǎn)即可達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，但隨著企業(yè)產(chǎn)品管線的不斷拓展，CGT產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)逐步轉(zhuǎn)移至具有GMP資質(zhì)的廠房進(jìn)行。但想要取得GMP資質(zhì)認(rèn)證并非易事，此時(shí)CDMO就成為CGT企業(yè)產(chǎn)品研發(fā)上市路上的得力伙伴。與此同時(shí)，資本市場(chǎng)也看到CGT領(lǐng)域CDMO展現(xiàn)出的長(zhǎng)期價(jià)值創(chuàng)造潛力。據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，從2015年至今，CGT領(lǐng)域CDMO企業(yè)共有40起相關(guān)融資事件，融資總金額約為38.5億元。僅今年上半年便有7家相關(guān)企業(yè)獲得融資，融資總金額達(dá)19.7億元，遠(yuǎn)超2020年全年的融資總金額。而據(jù)東吳證券分析師周新明表示，CGT領(lǐng)域融資總金額由2017年的75億美元增長(zhǎng)至2020年的199億美元，為Biotech公司研發(fā)提供了充足的動(dòng)力。CGT行業(yè)的繁榮發(fā)展和未來(lái)前景為CGT CDMO的持續(xù)發(fā)展提供了足夠大的想象空間。與專職“掘金”的CGT研發(fā)企業(yè)相比，專職“賣水”的CGT CDMO不僅大大降低了發(fā)展中的風(fēng)險(xiǎn)，未來(lái)的市場(chǎng)發(fā)展“錢”景也十分可期。與以往醫(yī)藥領(lǐng)域相比，在CGT這塊“土壤”做“賣水”生意的團(tuán)隊(duì)似乎更為“吃香”，不僅能得到更多的客戶資源，同時(shí)客戶的依賴性也比傳統(tǒng)小分子藥物和生物藥客戶更強(qiáng)，因此一家優(yōu)秀的CDMO往往會(huì)伴隨CGT企業(yè)整個(gè)發(fā)展周期。CGT再現(xiàn)掘金熱，帶富CDMO“賣水人”
和國(guó)外有所不同的是，我國(guó)CGT CDMO行業(yè)發(fā)展出現(xiàn)了“掘金人”與“賣水人”業(yè)務(wù)交疊的現(xiàn)象。部分企業(yè)既在研發(fā)CGT相關(guān)產(chǎn)品，同時(shí)又承接了CDMO業(yè)務(wù)。金斯瑞、藥明康德等便是典型代表，金斯瑞在2015年成立國(guó)內(nèi)第一家細(xì)胞治療公司傳奇生物，短短5年后，金斯瑞將專注于CGT領(lǐng)域的CDMO業(yè)務(wù)板塊拆分出來(lái)成立蓬勃生物。無(wú)獨(dú)有偶，2016年藥明康德聯(lián)合Juno公司共同成立藥明巨諾，致力于研發(fā)細(xì)胞治療新產(chǎn)品。次年，藥明康德成立專門發(fā)展CGT CDMO業(yè)務(wù)的子公司藥明生基。盡管藥明康德行在行業(yè)內(nèi)口碑甚佳，但難免會(huì)有CGT企業(yè)擔(dān)心，在同藥明生基打交道的過(guò)程中自己的“掘金”秘密被窺探。而藥明康德為了避免藥明巨諾與CDMO客戶之間存在的潛在終端產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，最終選擇出售2,300萬(wàn)股藥明巨諾股份，放棄藥明巨諾的控制權(quán)。此外，藥明巨諾也并沒(méi)有選擇兄弟公司藥明生基作為合作伙伴，反而是在CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液上市前，成功牽手世界規(guī)模最大的CDMO企業(yè)賽默飛。據(jù)藥明巨諾方面表示，選擇與賽默飛合作是看重了其獨(dú)有的CTS Dynabeads磁珠技術(shù)。(相關(guān)閱讀：B村資訊丨強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手！藥明巨諾牽手賽默飛發(fā)力細(xì)胞治療的應(yīng)用及商業(yè)化生產(chǎn))細(xì)看我國(guó)CGT CDMO領(lǐng)域的布局者，除了藥明康德和金斯瑞外，還有一批優(yōu)秀的B村客官。在B村，CDMO客官宜明細(xì)胞于近日完成兩億元B輪融資。作為中國(guó)領(lǐng)先的AAV載體供應(yīng)商，宜明細(xì)胞已落戶位于桑田島的B村三期。公司由國(guó)際知名專家團(tuán)隊(duì)打造，專注于臨床級(jí)病毒載體的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，服務(wù)產(chǎn)品涵蓋GMP級(jí)質(zhì)粒、腺病毒、慢病毒、AAV、CAR-T及IND申報(bào)資料等，可以全面滿足客戶的早期藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)、大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的需求，為細(xì)胞及基因治療藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)提供一站式CDMO整體解決方案。自2019年以來(lái)，公司已在國(guó)內(nèi)承接/交付IND、IIT產(chǎn)品60余批次，樹(shù)立了在AAV領(lǐng)域和本行業(yè)的差別競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。（相關(guān)閱讀：B村指數(shù)丨宜明細(xì)胞完成近2億元B輪融資，加速國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)基地建設(shè)）宜明細(xì)胞創(chuàng)始人李琦琛曾表示，選擇CDMO是追求高效率與高性價(jià)比，讓專業(yè)的人做專業(yè)的事。基因藥物不同于小分子藥物或大分子藥物，作為“活的細(xì)胞”，它更加復(fù)雜且至今無(wú)法大規(guī)模自動(dòng)化生產(chǎn)，需要的人員配備和硬件設(shè)施、GMP體系都是不小的前期投入，對(duì)于一些初創(chuàng)企業(yè)而言，選擇CDMO反而是更加高效率和高性價(jià)比的選擇。【2】此外，同樣值得關(guān)注的還有致力于打造端到端的基因和細(xì)胞治療CDMO服務(wù)平臺(tái)的博騰生物。目前，博騰生物搭建了質(zhì)粒、病毒載體和細(xì)胞治療產(chǎn)品為一體的CDMO平臺(tái)，提供從早期研究、研究者發(fā)起的臨床、新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）、注冊(cè)臨床試驗(yàn)樣品和商業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)，加快藥物研究轉(zhuǎn)化進(jìn)程。據(jù)了解，博騰生物的一期項(xiàng)目GMP車間已于2020年11月完成驗(yàn)證并投入使用，可滿足質(zhì)粒、病毒及細(xì)胞產(chǎn)品從工藝開(kāi)發(fā)到臨床生產(chǎn)的需求。二期項(xiàng)目將落戶位于桑田島區(qū)域的B村三期，總面積約16000平方米，建成后將進(jìn)一步提高其基因與細(xì)胞治療工藝研發(fā)與商業(yè)化生產(chǎn)能力。B村客官博騰生物首席技術(shù)官（CTO）孔令潔也表示，基因細(xì)胞治療公司目前絕大多數(shù)是初創(chuàng)公司，對(duì)于他們而言，時(shí)間和質(zhì)量尤為重要，產(chǎn)品進(jìn)展迅速，融資才能跟上。所以對(duì)于為上述公司提供服務(wù)的 CDMO 公司來(lái)說(shuō)，保質(zhì)保量、按時(shí)交付最為重要。直白來(lái)講，CDMO 就是做生產(chǎn)，不用追求所謂的“高大上”，最重要的是按時(shí)交付、保質(zhì)保量，一個(gè)成功的 CDMO 公司所必須做到這一點(diǎn)。【3】鑄就行業(yè)壁壘，CGT領(lǐng)域CDMO含金量幾何？
正如B村客官所說(shuō)，驅(qū)動(dòng)CGT領(lǐng)域CDMO發(fā)展的主要?jiǎng)恿κ菐椭鷦?chuàng)新藥企提升研發(fā)效率，降低成本。盡管聽(tīng)上去CDMO在CGT領(lǐng)域只是充當(dāng)著輔助的“配角”，但其技術(shù)含金量卻不低。
雖然每一款CGT治療藥物都不同，但其生產(chǎn)大致可拆分為質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞的生產(chǎn)工藝三個(gè)相對(duì)獨(dú)立的環(huán)節(jié)。CDMO企業(yè)可以選擇合適的業(yè)務(wù)切入點(diǎn)，在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)揮規(guī)模化優(yōu)勢(shì)。質(zhì)粒和病毒的生產(chǎn)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化，專業(yè)化外包能夠降低生產(chǎn)成本、加快生產(chǎn)流程，而細(xì)胞治療工程則需要利用自動(dòng)化設(shè)備。CGT產(chǎn)品工藝開(kāi)發(fā)、放大與GMP規(guī)范下的規(guī)?；a(chǎn)鑄就CGT領(lǐng)域CDMO高行業(yè)壁壘。
而最能體現(xiàn)CDMO價(jià)值的莫過(guò)于病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)。病毒載體的生產(chǎn)制造過(guò)程十分復(fù)雜，不僅工藝昂貴耗時(shí)，還受到高標(biāo)準(zhǔn)（GMP）的管控。同時(shí)，病毒載體存在個(gè)性化的需求，加劇了其制備的多樣性和復(fù)雜性。而專注于病毒載體研發(fā)生產(chǎn)的CDMO擁有較為廣泛的生產(chǎn)平臺(tái)，如腺相關(guān)病毒、慢病毒、溶瘤病毒等。CDMO企業(yè)可以基于一次性大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)工藝，采用懸浮、貼壁及微載體細(xì)胞等培養(yǎng)技術(shù)進(jìn)行規(guī)模化工業(yè)生產(chǎn)，以支持基礎(chǔ)研究（非注冊(cè)臨床研究用病毒生產(chǎn)）、工藝開(kāi)發(fā)（病毒定向遺傳工程、特異性啟動(dòng)子等）、IND的臨床前中試樣品生產(chǎn)、臨床階段小規(guī)模生產(chǎn)及商業(yè)化GMP生產(chǎn)等服務(wù)。
如果企業(yè)是在治療戰(zhàn)場(chǎng)上沖鋒陷陣的“士兵”，那么 CDMO 就是整個(gè)軍隊(duì)的“后勤部”。 如今細(xì)胞與基因這一火熱又相對(duì)年輕的賽道在國(guó)內(nèi)外呈現(xiàn)出方興未艾的發(fā)展勢(shì)能，這對(duì)國(guó)內(nèi)大多數(shù)CGT CDMO企業(yè)而言，屬于自己的故事才剛剛開(kāi)始上演。在這個(gè)賽道中是否會(huì)誕生下一個(gè)“藥明康德”，讓我們拭目以待。
