前些日，海思科引進(jìn)了Biosplice公司研發(fā)的一種長(zhǎng)效治療骨關(guān)節(jié)炎的FIC藥物L(fēng)orecivivint。該產(chǎn)品有可能成為近年來(lái)首個(gè)獲批用于骨關(guān)節(jié)功能改善的新機(jī)制創(chuàng)新藥。
據(jù)報(bào)告，2017年全世界估計(jì)有3.03億人受到骨關(guān)節(jié)炎的影響，其中膝部是最常見(jiàn)的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生部位。我國(guó)癥狀性膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率為8.1%，患者人群高達(dá)1.2 億，有著全世界最龐大的骨關(guān)節(jié)炎患者群體。
通過(guò)此次與Biosplice達(dá)成協(xié)議，意味著海思科從疼痛管理領(lǐng)域的布局開(kāi)始拓展至骨科領(lǐng)域。也給國(guó)內(nèi)本就競(jìng)爭(zhēng)激烈的骨科藥物市場(chǎng)又加了一把火。
國(guó)內(nèi)骨科藥物簡(jiǎn)述
臨床中可以用藥物治療的骨科疾病主要有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松。其中類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是由自身免疫系統(tǒng)攻擊正常細(xì)胞導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎，屬于自身免疫疾病的一種；骨性關(guān)節(jié)炎是由于關(guān)節(jié)磨損或者感染導(dǎo)致的炎癥，多見(jiàn)于老年人。
目前國(guó)內(nèi)治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有四種：1）抑制吸收，即抑制成骨細(xì)胞的二磷酸鹽類藥物，如諾華的唑來(lái)膦酸；2）選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如禮來(lái)的雷洛昔芬；3）促骨合成的甲狀旁腺素類似物，如禮來(lái)的特立帕肽；以及4）單抗藥物，如安進(jìn)的RANKL受體激動(dòng)劑地舒單抗。
國(guó)內(nèi)治療骨質(zhì)疏松藥物主要是特立帕肽和地舒單抗。
目前，國(guó)內(nèi)共9款地舒單抗生物類似藥處于臨床試驗(yàn)階段，2款獲批臨床而尚未啟動(dòng)臨床，1款處于臨床申報(bào)中。齊魯制藥的地舒單抗已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，其他處于III期臨床的產(chǎn)品分別來(lái)自康寧杰瑞、上海邁威和山東博安。
骨性關(guān)節(jié)炎的藥物治療主要包括非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥、透明質(zhì)酸類藥物和硫酸氨基葡萄糖類藥物。海正藥業(yè)、東誠(chéng)藥業(yè)和億帆醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)上市藥企有在該領(lǐng)域布局，但多以仿制藥為主。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫免疫疾病的一種，發(fā)病機(jī)理研究較為深入，靶點(diǎn)明確：如TNF-α、RANKL、IL-17及JAK1等。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者將在患病10年后，近50%的患者會(huì)造成運(yùn)動(dòng)能力缺失。全球范圍內(nèi)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療用藥主要有化學(xué)藥和單抗藥物兩種，化學(xué)藥只能起到緩解疼痛、減輕癥狀的作用；而單抗藥物能夠靶向治療，阻斷炎癥的分子傳導(dǎo)通路，起到控制炎癥進(jìn)展、防止關(guān)節(jié)進(jìn)一步損傷的作用。
2020年以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為代表的自身免疫疾病藥物全球累積銷售額約500億美元。而在國(guó)內(nèi)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療用藥仍以中藥和化藥為主，且相關(guān)患者用藥教育極不成熟，存在大量的非規(guī)范自我治療的案例，限制了單抗藥物的推廣。這也表明國(guó)內(nèi)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的單抗藥物存在極大的臨床需求和市場(chǎng)空間。
隨著生物藥研發(fā)和推廣的興起，國(guó)內(nèi)藥企針對(duì)骨科產(chǎn)品的研發(fā)主要集中在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域。
01 TNF-α單抗
主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病。全球上市的TNF-α抑制劑共有5款。包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗和依那西普。從2016年到2018年，TNF-α抑制劑在全球銷售額分別是363.16億美元、362億美元和367.46億美元，成為全球最暢銷藥物。其中阿達(dá)木單抗作為第一個(gè)人源化TNF-α單抗，憑借臨床上數(shù)十個(gè)適應(yīng)癥獲批，全球銷售額近200億美金。
目前國(guó)內(nèi)的抗TNF-α單抗主要是阿達(dá)木單抗生物類似藥，已獲批上市的企業(yè)有百奧泰、海正制藥、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖，另外君實(shí)生物和正大方晴也已經(jīng)NDA，后續(xù)也有不少企業(yè)在臨床中，競(jìng)爭(zhēng)格局非常激烈。
02 RANKL單抗
地舒單抗是安進(jìn)開(kāi)發(fā)的一款FIC抗RANKL單抗，2020年全球銷售額約50億美元。
2020年6月，普羅力在中國(guó)獲批，用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療。普羅力應(yīng)每6個(gè)月皮下注射給藥一次，劑量為60mg。
國(guó)內(nèi)多家在開(kāi)發(fā)地舒單抗的生物類似藥，如：齊魯制藥、綠葉制藥/博安生物、豪森藥業(yè)、石藥集團(tuán)/津曼特、嘉和生物、復(fù)宏漢霖、昆藥集團(tuán)、邁威生物/江蘇泰康生物等等。
03 IL-17A單抗
自身免疫病作為僅次于癌癥的第二大治療領(lǐng)域，催生了諸多重磅級(jí)產(chǎn)品。而白介素家族成員靶點(diǎn)又是自身免疫領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)企業(yè)似乎尤其看好IL-17A靶點(diǎn)對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療前景。提前進(jìn)行布局的企業(yè)包括恒瑞醫(yī)藥、三生國(guó)健、康方生物、智翔金泰、君實(shí)生物、麗珠和荃信生物等，目前進(jìn)度領(lǐng)先的是智翔金泰的IL-17A單抗GR1501和恒瑞醫(yī)藥IL-17A單抗vunakizumab(SHR1314)，均已進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。
04 JAK1抑制劑
輝瑞開(kāi)發(fā)的JAK1抑制劑托法替尼于2012年11月在美國(guó)獲批上市，獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。2018年托法替尼全球銷售額達(dá)到17.74億美元，同比增長(zhǎng)32%，仍處于快速放量期。
已獲得FDA批準(zhǔn)上市的JAK1抑制劑有托法替尼、蘆可替尼和巴瑞昔替尼三種。2019年3月29日，安斯泰來(lái)的Smyraf獲得日本PMDA批準(zhǔn)上市。
目前，國(guó)外已有多家企業(yè)正在進(jìn)行JAK相關(guān)靶點(diǎn)抑制劑的研發(fā)，多已進(jìn)行到III期臨床。而國(guó)內(nèi)除了諾華已完成真性紅細(xì)胞增多癥的國(guó)際多中心III期臨床，國(guó)產(chǎn)企業(yè)僅有恒瑞自主研發(fā)的SHR0302正在中美同步進(jìn)行III期臨床。根據(jù)微芯生物2021中報(bào)披露，其JAK抑制劑CS12192已經(jīng)進(jìn)入I期臨床，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 。總體而言，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍有較大空間，競(jìng)爭(zhēng)格局良好。
國(guó)內(nèi)代表性骨科布局上市企業(yè)
海思科引入骨關(guān)節(jié)炎FIC產(chǎn)品之后，已然成為該領(lǐng)域的新生力量。國(guó)內(nèi)還有不少企業(yè)也早早在這個(gè)領(lǐng)域布局了。下面我們簡(jiǎn)單介紹下幾家代表性上市藥企。
恒瑞醫(yī)藥
恒瑞憑借其在IL-17和JAK1兩個(gè)靶點(diǎn)的超前布局，未來(lái)會(huì)成為風(fēng)濕免疫/骨科領(lǐng)域（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎）國(guó)內(nèi)的領(lǐng)軍企業(yè)。
目前國(guó)內(nèi)腫瘤領(lǐng)域已經(jīng)成為紅海，大的適應(yīng)癥企業(yè)扎堆，小的適應(yīng)癥又無(wú)法撐起營(yíng)收增長(zhǎng)。所以，盡管恒瑞有著完備的腫瘤管線布局，但面對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)壓力著實(shí)不小。如果僅僅只有me-too類藥物，醫(yī)保談判就會(huì)是一道難關(guān)（卡瑞利珠營(yíng)收不及預(yù)期就是例子）。
隨著用藥規(guī)范和骨科藥物的可及性增加，未來(lái)國(guó)內(nèi)骨科治療的生物藥一定會(huì)大放異彩（目前國(guó)內(nèi)治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物超過(guò)3/4是中藥和化藥）。在眾多企業(yè)還在搶阿達(dá)木單抗和地舒單抗生物類似藥首仿的時(shí)候，恒瑞已經(jīng)把自己的新藥推到臨近上市了。目前看恒瑞IL-17和JAK1兩個(gè)靶點(diǎn)的國(guó)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局都非常好，放量的潛力甚至不會(huì)亞于PD-1.
信立泰
根據(jù)信立泰2020年報(bào)披露：在骨科產(chǎn)品方面，公司首個(gè)生物藥生產(chǎn)批件——特立帕肽粉針已獲批上市，同時(shí)開(kāi)發(fā)的水針已申報(bào)生產(chǎn)，長(zhǎng)效特立帕肽制劑正在開(kāi)展PK對(duì)比試驗(yàn)，即將進(jìn)入III期臨床，治療骨質(zhì)疏松的單抗產(chǎn)品也在推進(jìn)中。
注射用重組特立帕肽是目前唯一一個(gè)可以刺激骨形成和骨吸收的藥物，原研廠家為禮來(lái)，于2002年被FDA獲批上市。特立帕肽可減少絕經(jīng)后婦女骨折的發(fā)生率，根據(jù)給藥方式的不同，還能提高或降低骨密度。
目前國(guó)內(nèi)特立帕肽生物類似藥已經(jīng)上市的只有信立泰和聯(lián)合賽爾，另外康辰藥業(yè)用2250萬(wàn)美元購(gòu)買了美國(guó)特立帕肽生物類似藥的權(quán)益。信立泰憑借短效和長(zhǎng)效特立帕肽的聯(lián)合布局，有望打造一個(gè)新的10億品種，不過(guò)后續(xù)依然還要看創(chuàng)新藥物的研發(fā)情況，才能評(píng)估它在骨科領(lǐng)域的影響力如何。
億帆醫(yī)藥
2021年7月，億帆醫(yī)藥公告披露：公司旗下子公司的交聯(lián)玻璃酸鈉注射液已獲得NMPA批準(zhǔn)上市（韓國(guó)原研產(chǎn)品引入），適應(yīng)癥為膝骨關(guān)節(jié)炎。根據(jù)米內(nèi)網(wǎng)樣本數(shù)據(jù)顯示，2020年玻璃酸鈉注射液中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模約12.7億元，主要為普通玻璃酸鈉。目前國(guó)內(nèi)交聯(lián)玻璃酸鈉只有賽諾菲的欣維可，市場(chǎng)份額較小。雙寡頭競(jìng)爭(zhēng)的格局有利于億帆醫(yī)藥在該領(lǐng)域快速放量，不過(guò)玻璃酸鈉的整體市場(chǎng)有限，不足以撐起一個(gè)10億的大單品。
總結(jié)
骨科藥物屬于慢病藥物，臨床周期較長(zhǎng)，放量也比較慢。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥企還是把研發(fā)精力主要放在腫瘤領(lǐng)域，上市藥企中只有恒瑞、信立泰、億帆醫(yī)藥和海思科等在骨科領(lǐng)域有藥物產(chǎn)品布局。不過(guò)隨著腫瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)加劇，差異化競(jìng)爭(zhēng)會(huì)是之后創(chuàng)新藥企考慮研發(fā)管線布局的重要因素。
由自身免疫引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及老年人的骨質(zhì)疏松和骨性關(guān)節(jié)炎在國(guó)內(nèi)仍然存在急迫的臨床需求，市場(chǎng)的廣闊程度也不亞于一個(gè)腫瘤的大靶點(diǎn)；而且慢病藥物具有長(zhǎng)尾效應(yīng)，眾多過(guò)了專利期的原研產(chǎn)品依舊可以為企業(yè)帶來(lái)可觀的現(xiàn)金流。
市場(chǎng)廣闊、競(jìng)爭(zhēng)格局良好、產(chǎn)品生命周期較長(zhǎng)，相信之后會(huì)有更多國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)入骨科藥物領(lǐng)域。
