腫瘤疫苗是將腫瘤組織中或者人體體液中提取的腫瘤相關(guān)抗原注射于腫瘤患者體內(nèi)，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的特異性免疫反應(yīng)，以達(dá)到控制和治療腫瘤的目的[1]。根據(jù)功效不同，腫瘤疫苗分為預(yù)防性疫苗與治療性疫苗兩類：預(yù)防性疫苗可預(yù)防健康人群內(nèi)腫瘤的發(fā)生，目前市場上兩類預(yù)防性腫瘤疫苗，包括人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗和乙型肝炎病毒（HBV）疫苗；治療性腫瘤疫苗包括腫瘤全細(xì)胞疫苗、樹突細(xì)胞（DC）癌癥疫苗、蛋白多肽疫苗、基因疫苗等多種，多用于腫瘤治療，又可與手術(shù)、放療、化療等相結(jié)合用于腫瘤的輔助治療[2]。
關(guān)于腫瘤疫苗研發(fā)的歷史，已經(jīng)持續(xù)一百二十余年。人類從未停止過利用疫苗來治療惡性腫瘤的探索。圖1.腫瘤疫苗發(fā)展歷史[3]
來源：Nature Reviews Immunology
1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley 發(fā)現(xiàn)了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，從此奠定了腫瘤疫苗的研究開端。由于當(dāng)時(shí)人們?nèi)狈?duì)腫瘤抗原的認(rèn)識(shí)，腫瘤疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個(gè)世紀(jì)的沉寂。1973年，加拿大學(xué)者Steinman 發(fā)現(xiàn)了（Dendritic Cells，DCs）具備抗原呈遞潛能，至此揭開了對(duì)DC 細(xì)胞免疫機(jī)制及DC疫苗研究的序幕，為腫瘤細(xì)胞的抗原遞送提供科學(xué)基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代腫瘤相關(guān)抗原（Tumor-Associated Antigen，TAAs）迎來發(fā)現(xiàn)的黃金年代，1991年，研究者發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類腫瘤抗原：黑色素瘤相關(guān)抗原1（MAGE1）。緊接著基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原被發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開始進(jìn)入腫瘤疫苗的研制與臨床試驗(yàn)階段。2006年，弗雷澤的預(yù)言成為了現(xiàn)實(shí)。第一個(gè)HPV 疫苗佳達(dá)修（Gardasil?）由美國默克公司（Merck）研制，得到了美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)。2009年10月，由葛蘭素史克（GSK）研制的第二種HPV 疫苗希瑞適（Cervarix?），獲得美國 FDA 的批準(zhǔn)在美國正式上市。2010年，以自體DC 細(xì)胞為基礎(chǔ)的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge，普列威），成為首個(gè)被美國 FDA 批準(zhǔn)上市的新型治療性腫瘤疫苗。隨著測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞在快速生長和增殖過程中往往來不及修復(fù)DNA 在復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤，因此會(huì)出現(xiàn)許多新的突變蛋白，而這些新抗原是腫瘤細(xì)胞所特有的，可以成為區(qū)分癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的理想選擇。所以科學(xué)家們將其命名為Neoantigen（腫瘤新抗原），又稱為腫瘤特異性抗原（Tumor Specific Antigen，TAS)。通俗來說，這類新抗原就像是癌細(xì)胞表面的無線電天線，我們可以通過找到這些“天線”來觸發(fā)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。2017年7月，個(gè)性化腫瘤疫苗獲得里程碑式突破，美國和德國兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)相繼在《Nature》雜志發(fā)表關(guān)于新抗原腫瘤疫苗用于治療黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究結(jié)果。這兩項(xiàng)研究證實(shí)了用新抗原研制的腫瘤疫苗可有效激活免疫系統(tǒng)，且療效顯著。這一突破性的進(jìn)展在學(xué)術(shù)界引起了極大的轟動(dòng)，也是第一次在臨床上證明了新抗原腫瘤疫苗能夠喚醒人體內(nèi)自帶的抗癌武器[4]。2021年，新抗原疫苗又迎來新突破?！禢ature Medicine》發(fā)布了黑色素瘤患者接受新抗原疫苗NeoVax 的長期臨床病例，證實(shí)由NeoVax疫苗引發(fā)的強(qiáng)大而有效的控制腫瘤生長的免疫反應(yīng)能持續(xù)長達(dá)四年！另外，NeoVax 疫苗通過與PD-1抗體聯(lián)用，已經(jīng)進(jìn)行了黑色素瘤、肺癌、腎癌、腦瘤等多種癌癥的探索。如：NeoVax 疫苗應(yīng)用于腦瘤的Ⅰ b期研究顯示：中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到16.8個(gè)月。這是第一次證明疫苗能產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的免疫細(xì)胞，可以從血液流入膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中[5]腫瘤疫苗的靶抗原選擇非常廣泛，有大約75%的臨床試驗(yàn)使用超過10個(gè)新抗原作為目標(biāo)。如何實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞抗原的精準(zhǔn)性成為現(xiàn)下腫瘤疫苗研發(fā)的新難點(diǎn)之一。另外，疫苗的安全遞送系統(tǒng)也十分關(guān)鍵，如何將疫苗送到正確的位置，并完成強(qiáng)大和具體的免疫反應(yīng)也是現(xiàn)下科學(xué)家努力攻克的難關(guān)。隨著新抗原腫瘤疫苗的發(fā)展，今年1月美國Dana Farber 癌癥研究所的Patrick A. Ott 教授及其團(tuán)隊(duì)在《Nature Reviews Clinical Oncology》上發(fā)表綜述文章《Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines》指出，全球的制藥公司們正在使用不同的技術(shù)和平臺(tái)開發(fā)專有的新抗原疫苗。其中，近75%的腫瘤疫苗形式為mRNA/DNA、多肽或DC 細(xì)胞。聚焦的適應(yīng)癥多為實(shí)體瘤，其中以非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤最為常見[6]。腫瘤治療藥物目前是全球最大和增長最快的藥物細(xì)分市場，近年來，疫苗開發(fā)也已經(jīng)成為癌癥這一重大疾病新治療選擇的一個(gè)熱門研究方向。相比全球疫苗市場，全球癌癥疫苗市場規(guī)模增長更快，2019年為46億美元，預(yù)計(jì)到2024年將達(dá)到101億美元，復(fù)合年增長率為17.28%[7]。圖2.全球疫苗/全球癌癥疫苗市場
來源：賽默飛生命科學(xué)
放眼全球，已有近100家企業(yè)率先入局腫瘤疫苗的研發(fā)領(lǐng)域，以CureVac AG、BioNTech和Moderna 三巨頭的表現(xiàn)最為突出。其中，BioNTech 的產(chǎn)品最全面，覆蓋腫瘤相關(guān)抗原疫苗（FixVAC?）、半個(gè)性化疫苗（RNA-Warehouse）和個(gè)性化疫苗（IVAC?-Mutanome）。Moderna 的疫苗則包括個(gè)性化疫苗、腫瘤新抗原KRAS突變疫苗，這家明星公司在2010年成立之初就引來了投資界的熱捧，上市后更是創(chuàng)造了納斯達(dá)克股價(jià)上漲速度的歷史記錄。而CureVac 的疫苗都是腫瘤相關(guān)抗原疫苗，相對(duì)更為保守。當(dāng)前，各類腫瘤疫苗紛紛問世，并取得了令人振奮的研究和臨床數(shù)據(jù)，腫瘤疫苗行業(yè)迎來黃金時(shí)代。相信在不久的將來，隨著新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，腫瘤疫苗會(huì)取得更加矚目的成就。[1] Saxena M, van der Burg SH, Melief CJM, Bhardwaj N. Therapeutic cancer vaccines. Nature Reviews Cancer. 2021, 21, 360-378. [2] 中信建投-創(chuàng)新藥行業(yè)系列深度研究：基因細(xì)胞治療CDMO，新興賽道，蓬勃發(fā)展.[3] Hu, Zhuting, Patrick A. Ott, and Catherine J. Wu. Towards personalized, tumour-specific, therapeutic vaccines for cancer. Nature Reviews Immunology. 2018, 18, 168-182[4] Patrick A. Ott et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017, 547, 217-221.[5] Zhuting Hu et al. Personalneo antigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nature Medicine, 2021, 27, 515–525.[6] Blass E, Ott PA. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nature Reviews Clinical Oncology. 2021, 18, 215-229.[7] 賽默飛生命科學(xué)行-業(yè)洞察報(bào)告 | mRNA疫苗的研發(fā)與機(jī)遇.
