圖1.腫瘤疫苗發(fā)展歷史[3]
來源：Nature Reviews Immunology
1893年，癌癥免疫治療之父William B. Coley 發(fā)現(xiàn)了化膿性鏈球菌所分泌的丹毒毒素能夠引起肉瘤晚期患者的腫瘤消退，從此奠定了腫瘤疫苗的研究開端。由于當時人們缺乏對腫瘤抗原的認識，腫瘤疫苗的發(fā)展經(jīng)歷了將近一個世紀的沉寂。1973年，加拿大學者Steinman 發(fā)現(xiàn)了（Dendritic Cells，DCs）具備抗原呈遞潛能，至此揭開了對DC 細胞免疫機制及DC疫苗研究的序幕，為腫瘤細胞的抗原遞送提供科學基礎。20世紀90年代腫瘤相關抗原（Tumor-Associated Antigen，TAAs）迎來發(fā)現(xiàn)的黃金年代，1991年，研究者發(fā)現(xiàn)了第一個人類腫瘤抗原：黑色素瘤相關抗原1（MAGE1）。緊接著基于MUC1、MAGEA3及HER2等一系列腫瘤抗原被發(fā)現(xiàn)，科學家們開始進入腫瘤疫苗的研制與臨床試驗階段。2006年，弗雷澤的預言成為了現(xiàn)實。第一個HPV 疫苗佳達修（Gardasil?）由美國默克公司（Merck）研制，得到了美國食品和藥物管理局（FDA）批準。2009年10月，由葛蘭素史克（GSK）研制的第二種HPV 疫苗希瑞適（Cervarix?），獲得美國 FDA 的批準在美國正式上市。2010年，以自體DC 細胞為基礎的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge，普列威），成為首個被美國 FDA 批準上市的新型治療性腫瘤疫苗。隨著測序技術和生物信息學的發(fā)展，科學家們發(fā)現(xiàn)：腫瘤細胞在快速生長和增殖過程中往往來不及修復DNA 在復制過程中出現(xiàn)的錯誤，因此會出現(xiàn)許多新的突變蛋白，而這些新抗原是腫瘤細胞所特有的，可以成為區(qū)分癌細胞和正常細胞的理想選擇。所以科學家們將其命名為Neoantigen（腫瘤新抗原），又稱為腫瘤特異性抗原（Tumor Specific Antigen，TAS)。通俗來說，這類新抗原就像是癌細胞表面的無線電天線，我們可以通過找到這些“天線”來觸發(fā)T細胞攻擊腫瘤細胞。2017年7月，個性化腫瘤疫苗獲得里程碑式突破，美國和德國兩個研究團隊相繼在《Nature》雜志發(fā)表關于新抗原腫瘤疫苗用于治療黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究結果。這兩項研究證實了用新抗原研制的腫瘤疫苗可有效激活免疫系統(tǒng)，且療效顯著。這一突破性的進展在學術界引起了極大的轟動，也是第一次在臨床上證明了新抗原腫瘤疫苗能夠喚醒人體內自帶的抗癌武器[4]。2021年，新抗原疫苗又迎來新突破?！禢ature Medicine》發(fā)布了黑色素瘤患者接受新抗原疫苗NeoVax 的長期臨床病例，證實由NeoVax疫苗引發(fā)的強大而有效的控制腫瘤生長的免疫反應能持續(xù)長達四年！另外，NeoVax 疫苗通過與PD-1抗體聯(lián)用，已經(jīng)進行了黑色素瘤、肺癌、腎癌、腦瘤等多種癌癥的探索。如：NeoVax 疫苗應用于腦瘤的Ⅰ b期研究顯示：中位無進展生存期（PFS）達到16.8個月。這是第一次證明疫苗能產(chǎn)生針對腫瘤的免疫細胞，可以從血液流入膠質母細胞瘤中[5]
