藥物臨床前研究，一個對于普羅大眾仍顯陌生的名詞，隨著醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)（CRO）的發(fā)展越來越頻繁地出現(xiàn)在公眾視野。乘著國產(chǎn)創(chuàng)新藥崛起的東風(fēng)，臨床前研究在國內(nèi)受到前所未有的重視。概況：創(chuàng)新戰(zhàn)略驅(qū)動高速增長藥物臨床前研究是指藥物在進入臨床研究階段之前的相關(guān)研究工作，一般包括藥物發(fā)現(xiàn)、藥物臨床前生產(chǎn)和藥物臨床前評價3個方面。其中藥物發(fā)現(xiàn)包括藥物靶點發(fā)現(xiàn)及選擇、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物優(yōu)化；藥物臨床前生產(chǎn)主要是化學(xué)藥和生物藥的實驗研究、小量試劑和中間試劑；藥物臨床前評價則包括藥物動力學(xué)研究、藥效學(xué)研究、毒理學(xué)研究和安全性評價等。
來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理我國的藥物研究發(fā)源于20世紀(jì)60年代。1963年衛(wèi)生部、化工部和商務(wù)部聯(lián)合下發(fā)《關(guān)于藥政管理的若干規(guī)定》，明確了藥品的定義，審批注冊程序，臨床研究，生產(chǎn)審批和審批藥品的范圍，提出了藥物在生產(chǎn)前需要經(jīng)過相關(guān)試驗研究，形成了最早的注冊審批體系雛形。1979年《新藥管理辦法》和1985年《新藥審批辦法》《新生物制品審批辦法》以及后續(xù)的一系列補充規(guī)定，明確了各類新藥在申請臨床試驗和申報生產(chǎn)時需提供安全性、有效性、質(zhì)量、穩(wěn)定性、臨床試驗等技術(shù)資料，藥品注冊政策體系初步形成。1999年國家藥監(jiān)局成立，進一步確立藥品注冊審批監(jiān)督管理體制，2002年《藥品注冊管理辦法》發(fā)布，此后在2005年、2007年和2020年分別修訂，藥品注冊政策進入持續(xù)完善階段。
來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理為提高創(chuàng)新效率，藥物臨床前研究作為藥品研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，20世紀(jì)80年代初在美國已出現(xiàn)研發(fā)外包模式，CRO產(chǎn)業(yè)最初聚焦于臨床前和臨床藥物的研發(fā)，在隨后數(shù)10年的發(fā)展中，經(jīng)歷了擴張、合并和重組這3個階段，并成為了真正意義上的全球性產(chǎn)業(yè)。2001年，藥明康德集團成立上海藥明，進入臨床前CRO領(lǐng)域，拉開了中國本土CRO發(fā)展序幕。2003年國家食藥監(jiān)局通過《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，臨床試驗申辦者可委托合同研究組織執(zhí)行臨床試驗中的某些工作和任務(wù)，在法規(guī)上肯定了CRO公司在新藥研發(fā)中的作用和地位。發(fā)展至今，臨床前CRO已成為藥品研發(fā)中的關(guān)鍵組成部分，以及我國生物制藥創(chuàng)新遠景的必要組成，維持著生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的活力。此前我國藥品研發(fā)企業(yè)以仿制藥為主，藥品安全性和有效性已得到驗證，在藥品藥理、毒理研究階段的業(yè)務(wù)需求較小，臨床前CRO市場規(guī)模相對有限。國家頂層設(shè)計要求新藥創(chuàng)新、逐步與國際同軌之后，推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從仿制為主轉(zhuǎn)向自主創(chuàng)新，促進了制藥企業(yè)在創(chuàng)新藥研發(fā)方面的投入，直接帶動臨床前CRO的增長。2014年我國臨床前CRO市場規(guī)模約7億美元，到2020年達到21億美元，年均復(fù)合增長率約20%。我國臨床前CRO目前尚處于初級發(fā)展階段，預(yù)計未來幾年仍將保持20%的高速增長，至2024年成長至41億美元規(guī)模。
圖 3 ：我國臨床前CRO市場規(guī)模（億美元）來源：火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開資料整理近年來支持新藥研發(fā)、醫(yī)保改革、鼓勵醫(yī)藥外包服務(wù)等一系列政策陸續(xù)出臺，極大促進了臨床前研究的規(guī)模壯大，第三方專業(yè)化服務(wù)趨勢明顯。一是通過加速新藥審評刺激企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)積極性。2015年《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺，拉開了以“解決注冊申請積壓”為目標(biāo)和“改進藥品臨床試驗審批”“鼓勵研究和創(chuàng)制新藥”為主要任務(wù)的改革序幕。后續(xù)《關(guān)于解決藥品注冊申請實行有限審評審批的意見》《關(guān)于鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見》《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》等系列政策的出臺直接推動新藥研發(fā)。疊加藥品上市許可持有人制度等政策落地，新藥審評審評明顯提速，激發(fā)了優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)企業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)積極性。二是調(diào)整醫(yī)保支付結(jié)構(gòu)強化創(chuàng)新藥和器械的競爭優(yōu)勢。醫(yī)保政策從整體控費轉(zhuǎn)向支持創(chuàng)新。2019年醫(yī)保局發(fā)布《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》并建立動態(tài)調(diào)整機制，通過加快調(diào)整頻率縮短創(chuàng)新藥進入醫(yī)保時間。2020年底《關(guān)于推動藥品集中帶量采購工作常態(tài)化制度化開展的意見》建立常態(tài)化集采機制，意味著仿制藥利潤被大幅壓縮，倒逼企業(yè)轉(zhuǎn)向新藥研發(fā)。三是政策引導(dǎo)和支持醫(yī)藥研發(fā)外包。作為支持創(chuàng)新藥發(fā)展的配套手段，幫助企業(yè)降低前期研發(fā)成本，未來的政策導(dǎo)向是通過支持第三方服務(wù)推動臨床前研究和臨床試驗進一步專業(yè)化。早在2009年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)促進生物產(chǎn)業(yè)加快發(fā)展若干政策的通知》就提出推進生物醫(yī)藥研發(fā)外包，2018年國家發(fā)改委、工信部、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于組織實施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設(shè)專項的通知》，開展實施生物醫(yī)藥合同研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)平臺建設(shè)專項，對符合條件的生物醫(yī)藥CRO和醫(yī)藥制造外包服務(wù)（CMO）進行國家補助計劃。與此同時，為打造本地醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集聚發(fā)展態(tài)勢，各省市也紛紛出臺相關(guān)鼓勵和引導(dǎo)性政策，大力鼓勵支持本地區(qū)第三方研發(fā)及代工生產(chǎn)服務(wù)發(fā)展。臨床前CRO的發(fā)展呈現(xiàn)兩級分化的格局。在新藥研發(fā)方面，頭部企業(yè)寡頭化競爭，例如專注于安全性評價的昭衍新藥、專注于藥物發(fā)現(xiàn)的康龍化成、專注于藥效評價的中美冠科等，而大多數(shù)臨床前CRO企業(yè)規(guī)模小、服務(wù)能力差。根據(jù)統(tǒng)計，我國醫(yī)藥研發(fā)外包企業(yè)上千家，營收500萬元以下的企業(yè)占65%，這些企業(yè)主要承接一些技術(shù)需求較低、門檻不高的服務(wù)內(nèi)容，同質(zhì)化競爭激烈。在行業(yè)快速增長且競爭加劇的背景下，企業(yè)兼并加速、行業(yè)集中度提高是必然趨勢。
圖 4：2020年國內(nèi)臨床前CRO市場占有率來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理在地域分布上，臨床前CRO企業(yè)主要分布在北京、上海、江蘇等沿海發(fā)達地區(qū)，共同特征是產(chǎn)業(yè)園區(qū)發(fā)展相對成熟、醫(yī)藥企業(yè)相對集中、創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展活躍、人才以及教育資源較為豐富等。截至2020年底，北京市CRO企業(yè)數(shù)量位于全國榜首，共268家，其中134家臨床前CRO企業(yè)和44家綜合CRO企業(yè)；上海市共有187家CRO企業(yè)，其中97家臨床前CRO企業(yè)和23家綜合CRO企業(yè)；江蘇省CRO企業(yè)數(shù)量位于全國第三，共182家，其中95家臨床前CRO企業(yè)和28家綜合CRO企業(yè)，主要分布于蘇州、南京、泰州3個城市。而隨著行業(yè)兼并提速和各地區(qū)生物醫(yī)藥研發(fā)投入的增加，未來臨床前CRO龍頭企業(yè)將加速在內(nèi)陸重點城市的布局。
圖 5 ：國內(nèi)CRO企業(yè)地域分布（家）來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理國內(nèi)新藥研發(fā)支出不斷擴大，增長速度遠高于全球水平。2014年我國醫(yī)藥研發(fā)投入約93億美元，2020年增長至285億美元，年復(fù)合增長率約20%，未來預(yù)計仍將保持年均20%以上的高速增長。
圖 6 ：中國醫(yī)藥研發(fā)投入（億美元）來源：火石創(chuàng)造根據(jù)Frost & Sullivan及公開資料整理得益于相關(guān)政策對醫(yī)藥創(chuàng)新的持續(xù)支持，總體來看臨床前研究呈現(xiàn)以下3大發(fā)展趨勢：一是臨床前CRO機構(gòu)由發(fā)達國家向發(fā)展中國家轉(zhuǎn)移。由于專利藥到期、新藥研發(fā)速度變慢以及專利政策的調(diào)整，跨國制藥企業(yè)面臨著收入增長放緩的壓力。為提高新藥投放效率，跨國制藥企業(yè)開始在全球范圍整合研發(fā)體系，將部分研發(fā)工作轉(zhuǎn)移到新興市場國家。以中國為代表的發(fā)展中國家具備成本優(yōu)勢、人才供給優(yōu)勢，以及國內(nèi)新藥研發(fā)催生的大量需求，推動CRO行業(yè)快速發(fā)展，全球外包服務(wù)市場陸續(xù)開始從西方成熟市場向亞洲等新興市場轉(zhuǎn)移。二是CRO行業(yè)內(nèi)融合提速，發(fā)展呈縱向一體化。從醫(yī)藥研發(fā)環(huán)節(jié)上看，新藥研發(fā)是一個系統(tǒng)化工程，行業(yè)內(nèi)的參與者不僅要在各自專精的階段提供高質(zhì)量的研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)，還需要圍繞客戶需求不斷拓展產(chǎn)業(yè)鏈上下游領(lǐng)域，通過高標(biāo)準(zhǔn)、全產(chǎn)業(yè)鏈、與客戶形成長期合作關(guān)系等構(gòu)筑競爭壁壘。近年來，CRO產(chǎn)業(yè)上下游融合、CRO向醫(yī)藥外包綜合服務(wù)（CDMO）融合，CDMO向CRO融合，CRO向醫(yī)藥營銷外包（CSO）融合，CRO向相關(guān)產(chǎn)業(yè)融合，提供從前端研發(fā)到后端生產(chǎn)到相關(guān)產(chǎn)業(yè)的一站式服務(wù)，縱向一體化發(fā)展成為外包服務(wù)龍頭的重要戰(zhàn)略布局。三是CRO與藥企間的戰(zhàn)略合作持續(xù)深化。隨著CRO專業(yè)服務(wù)能力的提升，企業(yè)合作模式也發(fā)生變化。從傳統(tǒng)的合同交付模式，到進階的部分執(zhí)行模式，再到戰(zhàn)略層面的共同研發(fā)模式，CRO與企業(yè)間的捆綁程度逐漸加深。在戰(zhàn)略合作模式下，CRO與企業(yè)共同投資研發(fā)項目，共同承擔(dān)研發(fā)風(fēng)險，在把控風(fēng)險的情況下大大提高CRO收入。CRO集中度提升、行業(yè)龍頭服務(wù)能力加強、新藥研發(fā)成本和風(fēng)險越來越高等發(fā)展環(huán)境推動越來越多的CRO與大型跨國藥企建立風(fēng)險共擔(dān)、利益共享的合作研發(fā)模式。結(jié)語：專業(yè)服務(wù)加速產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新在鼓勵創(chuàng)新與接軌國際的大背景下，創(chuàng)新藥發(fā)展是大勢所趨，藥物臨床前研究的重要性愈發(fā)凸顯。而隨著新藥研發(fā)成本持續(xù)提升，研發(fā)難度持續(xù)加大，成功率不斷降低，生物醫(yī)藥企業(yè)與臨床前CRO合作的必要性也逐步提升。對于生物醫(yī)藥企業(yè)而言，應(yīng)結(jié)合自身戰(zhàn)略定位，合理規(guī)劃研發(fā)投入，加強與CRO的戰(zhàn)略合作以實現(xiàn)降本增效，加速藥械研發(fā)進程。而對于正在謀劃生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的地區(qū)，政府和園區(qū)機構(gòu)需要重視第三方專業(yè)服務(wù)平臺的構(gòu)建，在產(chǎn)業(yè)集聚初期合理布局相應(yīng)臨床前CRO機構(gòu)，并配套相應(yīng)的支持政策，有助于降低中小企業(yè)研發(fā)成本，加快本地生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)培育速度。
