編者按：近兩年，二尖瓣領域持續(xù)火熱。在一級市場，二尖瓣領域出現(xiàn)估值瘋漲，項目爭搶的現(xiàn)象。在二級市場，二尖瓣介入治療領域吸金超40億元。
近期，葛均波院士發(fā)表了《瓣膜疾病是人類長壽必須跨越的一道坎》，闡明了瓣膜疾病與人類長壽的關系，并指出微創(chuàng)介入治療是治療瓣膜疾病的必然之路。
動脈網(wǎng)在葛均波院士文章的基礎上，對二尖瓣領域進行了梳理，盤點了其中國內領先企業(yè)及產(chǎn)品，以饗讀者。
隨著經(jīng)濟生活水平和醫(yī)療技術的提高，人類的平均壽命不斷提高。以我國為例，1949年平均預期壽命僅為35歲，而2018年人均預期壽命達到了77歲。隨著人類壽命提高，老年性疾病已成為制約人類壽命延長的最主要因素。在眾多老年性疾病中，心臟瓣膜病發(fā)病率高，對健康影響大，將成為制約人類壽命進一步延長的主要疾病之一。本文對心率、瓣膜病對人類健康及壽命的影響進行剖析。在50多年前，科學家就發(fā)現(xiàn)了在動物界，心率與壽命息息相關。例如人們發(fā)現(xiàn)，一種叫格拉帕哥斯的烏龜壽命可長達177年，它的每分鐘心跳僅為6次；老鼠心率達400-500次，壽命只有1-2年。
1997年，Levine HJ教授對這一現(xiàn)象做出詳細總結，繪制了一張被廣為引用的圖（圖1，J Am Coll Cardiol 1997;30:1104–6）。心率越高的動物，壽命越短，兩者成反比關系，兩者乘積為常數(shù)。哺乳動物的一生的心跳累積約為8億次（7.3±5.6億次）。
然而，由于進化關系，人類已擺脫圖1中的一曲線，一生累積的總心跳約為30億次。在相同心率情況下，人的壽命遠比動物長。心率與壽命之間關系還被實驗所證實。有人給小鼠喂養(yǎng)地高辛，使其靜息下心率下降50%，結果小鼠壽命增加了20%（Johns Hopkins Med J.1971;128:169–193）。這些現(xiàn)象的確切原因尚未完全闡明，但一般理論認為是和機體代謝有關：哺乳動物恒溫的保持，依賴于代謝率，小動物的體表面積/體重比值大，需要更高代謝率來維持；代謝率高者，心率也需快，才可提供足夠熱量運輸；同時，代謝率高者，細胞分裂也會加快，氧化應激也增加；而細胞分裂越快，機體衰老得越快，越容易出現(xiàn)故障（例如分裂出腫瘤細胞），所以壽命也越短（Cardiology 2015;132:199–212）。這樣就會表現(xiàn)出心率與壽命負相關的表象。然而葛均波院士認為，除此可能機制之外，心血管疾病也可能是影響壽命的重要原因。研究顯示，心率對心血管影響是多方位的，心率過快可引起心肌灌注減少、心肌耗氧量增加、心血管動脈系統(tǒng)內皮損傷及血管僵硬（Scand J Clin Lab Invest.2019;79:108-116）。來自于美國、德國、以色列、日本等多個國家的研究分別顯示，在健康人群中，靜息下心率與人群的全因死亡和心血管死亡均相關（Am J Cardiol,2009,103:279–283；Clin Res Cardiol,2016,105:601–612;Eur Heart J,2000,21:116–124;J Clin Epidemiol.2001,54:495–500）。而在本來有心血管疾?。ü谛牟?、心衰）人群，心率與死亡率正相關的結論已被反復驗證和醫(yī)生所熟知。葛均波院士認為，隨著人類壽命延長，與心率相關的心臟瓣膜病，也將成為影響人類壽命的重要因素。世界衛(wèi)生組織（WHO）多次研究顯示，心腦血管是全球死因第一位，占到所有死亡人數(shù)的1/3。其中，心臟病在過去20年里一直是“頭號殺手”，目前死于心臟病的人數(shù)占全部死亡人數(shù)的16%。在過去，冠心病和高血壓等兩種疾病一直受到重視，他們也被列為第一和第二重要心血管的疾病。隨著人口老齡化，老年性心臟瓣膜病也開始受到重視，西方學者提出瓣膜病已成為第三重要的心血管疾病，比房顫、心肌病、心衰及老年心電傳導退化都常見（Med Clin North Am.2006;90(5):849-62）。一項研究顯示，在大于75歲的人群中，心臟瓣膜病的發(fā)病率為13.2%（Lancet 2006;368:1005–11）。在80-89歲的人群中，主動脈瓣狹窄發(fā)病率為9.8%（Heart 2013;99:396–400）。Framingham研究顯示，在一組70-83歲人群，二尖瓣反流（中度以上）發(fā)病率為11.1%（Am J Cardiol.1999;83(6):897-902）。心臟瓣膜病的發(fā)病率與年齡明顯正相關，65歲以后，急劇上升（圖2，Lancet 2006;368:1005–11）。綜合目前文獻研究結果，葛均波院士估測，在80歲以上的人群，心臟瓣膜病的發(fā)病率至少20%。其中二尖瓣反流為最常見的疾病，主動脈瓣狹窄次之（前者約為后者3-4倍）。由于瓣膜病對健康和壽命的影響較大。隨著人類壽命的延長，越來越多人壽命超過80歲，心臟病瓣膜病也將成為影響人類壽命延長的重要因素。實際上，我們對于動物年老死亡的原因還缺乏了解，因為我們沒有動機和環(huán)境對動物進行大樣本的詳細醫(yī)學觀察研究。飼養(yǎng)寵物使得我們能夠對動物進行足夠詳細醫(yī)學研究。我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，小型老年犬，瓣膜病發(fā)病率（二尖瓣反流）發(fā)病率高達30%以上，成為其年老死亡主要原因之一。因此，瓣膜病也可能是動物年老死亡的主要原因之一。心臟瓣膜指心房與心室之間或心室與動脈間的膜片組織，它相當于一個單向閥門在開放時允許血流向前流動，在關閉時阻止血液回流。心臟瓣膜在每次關閉時，均受到血液的撞擊應力，而且這個撞擊力并非很?。▔簭娫?-18Kpa）。人類心臟一天大約收縮10萬次，心臟瓣膜就受到10萬次的撞擊。從力學疲勞損耗角度來講，這是相對驚人的（滴水都可以穿石），對心臟瓣膜要求是相當高的。因此，心臟瓣膜置換所用人工機械瓣采用的材料為超級耐磨的熱解碳，且也是有使用壽命的；而人工生物瓣膜的使用壽命則更短，一般在10-15年。在生物瓣膜體外性能評估中，耐疲勞測試是至關重要。一般，2億次的體外模型瓣膜開關模擬測試（模擬心跳2億次），代表該瓣膜能用5年，4億次則代表能用10年。為什么生物瓣只能耐受4-5億次心跳，而正常人體瓣膜能多數(shù)能耐受25億次以上的心跳。這是因為生物瓣膜是去細胞的沒有活性的纖維組織，而正常人體瓣膜含有內皮細胞及間充質細胞，這兩種細胞可以使得人體瓣膜組織具有再生和修復能力。然而，隨著機體的衰老，這兩種細胞的活力將明顯下降。人體自身瓣膜也很容易落入和生物瓣膜同樣的命運，在日以繼日的血流沖擊下出現(xiàn)衰敗。這種衰敗如同生物瓣衰敗一樣，和累積心跳有關系。一項研究已經(jīng)證實，主動脈瓣狹窄患者，瓣口狹窄進展速度和患者靜息心率正相關。心率越快，狹窄進展得越快（Int J Cardiol.2016;204:149-51）?？梢哉f，心臟瓣膜衰?。ò昴げ。┦侨祟愰L壽必須跨越的一道坎。四、微創(chuàng)介入治療為瓣膜病治療必然之路冠心病和高血壓這兩種疾病被列為第一和第二重要心血管的疾病，這兩種疾病可以通過藥物治療得以預防、控制和緩解。隨著藥物治療進步，美國的冠心病發(fā)病率及死亡率早已開始在下降，迎來了心血管死亡率的拐點。而心臟瓣膜疾病是一種物理結構性改變，藥物難以起到糾正作用，需要采用物理方式（如手術治療）才能進行根本性糾治。此外，目前也尚無明確有效的藥物可以預防瓣膜病。隨著人口老齡化，整個人群中瓣膜病發(fā)病率正在逐漸增加。然而，傳統(tǒng)外科手術需要在開胸、心臟停跳下手術，具有創(chuàng)傷大、風險高、恢復慢等缺點，并不太適合老年人。經(jīng)導管瓣膜修復或者置換技術的出現(xiàn)，使得高齡老年心臟瓣膜的微創(chuàng)介入治療成為了現(xiàn)實。近10余年來，這方面技術突飛猛進，已成為最熱門的醫(yī)學技術之一。例如，經(jīng)導管二尖瓣微創(chuàng)治療在2018-2019連續(xù)2年被克利夫蘭醫(yī)學中心列為十大醫(yī)學創(chuàng)新方向之一，與癌癥免疫治療、AI醫(yī)學治療、基因組學預防等齊名。我們相信，經(jīng)導管瓣膜介入治療將使得人類跨越瓣膜衰敗的這道坎，幫助人類實現(xiàn)長壽的夢想。 動脈網(wǎng)盤點：吸金超40億元，
二尖瓣介入治療市場前景廣闊
心臟瓣膜疾病是因心臟瓣膜狹窄或關閉不全導致的一種心臟病，其中包括主動脈瓣、二尖瓣、三尖瓣的狹窄與返流。資料顯示，二尖瓣返流和主動脈瓣狹窄是心臟瓣膜疾病中最常見的類型，且二尖瓣返流患病率是主動脈瓣狹窄的3-4倍。也因此，二尖瓣器械市場規(guī)模將有望達到主動脈瓣市場的3-4倍。捍宇醫(yī)療招股書顯示，2019年全球中重度二尖瓣反流的患病人數(shù)為9670萬人，預計到2030年全球將有1.22億患者。從微創(chuàng)介入手術量來看，2019年全球經(jīng)導管二尖瓣修復手術臺數(shù)為2.2萬臺，預計2030年將增至14.4萬臺。隨著二尖瓣返流患者數(shù)量及相關手術量增長，經(jīng)導管二尖瓣修復（TMVr）器械2019年全球市場規(guī)模為6.98億美元，2030年將增至54.49億美元。（經(jīng)導管二尖瓣修復器械市場規(guī)模2015-2030）二尖瓣領域龐大的市場潛力吸引了雅培、愛德華生命科學、美敦力、微創(chuàng)醫(yī)療、藍帆醫(yī)療等一眾醫(yī)療器械巨頭，同時這個領域還有無數(shù)創(chuàng)業(yè)公司聚集。但是，在全球范圍內僅有7款針對二尖瓣疾病的介入器械獲批，其中6款為經(jīng)導管二尖瓣修復產(chǎn)品，1款為經(jīng)導管二尖瓣置換產(chǎn)品，且目前僅有雅培的MitraClip在中國獲藥監(jiān)局批準，用于經(jīng)導管二尖瓣修復。二尖瓣領域產(chǎn)品開發(fā)較難，同時上市產(chǎn)品也較少，主要是因為二尖瓣的結構和位置決定了介入產(chǎn)品開發(fā)存在更高難度，產(chǎn)品設計和開發(fā)也還有諸多難點需突破。二尖瓣經(jīng)導管介入治療按技術原理可以分為以下五類：經(jīng)導管二尖瓣“緣對緣”修復術（TEER）、經(jīng)導管二尖瓣環(huán)成形術、經(jīng)導管二尖瓣人工腱索的植入、心室瓣環(huán)重構術、經(jīng)導管二尖瓣置換（TMVR）。其中，緣對緣修復作為最成熟的技術，已在全球救治超10萬患者，并取得良好的臨床效果。針對二尖瓣疾病的微創(chuàng)介入治療方式，另一個重點是入路方式，分為經(jīng)皮入路及經(jīng)心尖入路。經(jīng)皮入路是指治療器械通過股靜脈進入二尖瓣；而經(jīng)心尖入路是指治療器械直接通過心臟進入二尖瓣。兩種入路方式各有優(yōu)勢，對比來看，經(jīng)皮入路侵害性相對較低，但對于醫(yī)生的操作技術水平要求很高，同時在產(chǎn)品設計上對于輸送系統(tǒng)的要求也更高。經(jīng)心尖入路，縮短了手術入路，手術時間大大縮小，醫(yī)生學習曲線短、醫(yī)生操作更直接、穩(wěn)定。需要注意的是，由于血管狹窄、間隔增厚或存在異物或左心房過小等因素導致難以彎曲傳輸系統(tǒng)，使得患者可能不適合經(jīng)股靜脈入路，此時經(jīng)心尖治療便為唯一方案。（全球介入二尖瓣產(chǎn)品商業(yè)化情況）經(jīng)動脈網(wǎng)盤點，捍宇醫(yī)療推出的ValveClamp是全球首個治療二尖瓣返流的經(jīng)心尖緣對緣修復器械。該產(chǎn)品采用了最成熟的緣對緣修復技術，且選擇了經(jīng)心尖入路方式，便于醫(yī)生學習掌握、推廣普及，并利于挽救更多二尖瓣返流患者。全球醫(yī)療器械巨頭發(fā)力，國內初創(chuàng)企業(yè)逐漸突圍經(jīng)統(tǒng)計，二尖瓣反流被認為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點，也是目前被押注最多的賽道。2020年-2021年，二尖瓣介入治療領域已經(jīng)吸金超40億元。其中，捍宇醫(yī)療、德晉醫(yī)療、紐脈醫(yī)療、健世科技等眾多明星項目備受青睞，CPE、高瓴、紅杉、弘暉、云鋒基金等眾多明星投資機構爭相入局。此外，捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療等企業(yè)已開啟IPO進程，其中捍宇醫(yī)療即將通過聆訊。目前，國內二尖瓣市場的實力參與者可以分為三類：一類是以雅培、愛德華生命科學為代表的全球醫(yī)療器械巨頭；第二類是專注于二尖瓣領域的初創(chuàng)企業(yè)，例如捍宇醫(yī)療、紐脈醫(yī)療；第三類是國內瓣膜領域的上市企業(yè)，例如微創(chuàng)心通、啟明醫(yī)療、沛嘉醫(yī)療，這些企業(yè)在主動脈瓣領域已經(jīng)取得商業(yè)化進展，正在布局二尖瓣領域。在剛剛起步的二尖瓣市場中，雅培和愛德華生命科學現(xiàn)階段占據(jù)上風。雅培的MitraClip2008年上市，至今仍然是美國市場上唯一批準的經(jīng)導管二尖瓣修復產(chǎn)品。MitraClip已成為雅培結構性心臟業(yè)務增長的主要動力。根據(jù)JP Morgan的數(shù)據(jù)，MitraClip在2019年帶來了約6.9億美元的銷售額，到2020年應該會帶來約6.7億美元的收入。同時，雅培的整個結構性心臟業(yè)務在2019年實現(xiàn)了約14億美元的收入。而專注于二尖瓣領域的初創(chuàng)企業(yè)基于技術積淀、執(zhí)行力強、掌握國內主要臨床專家資源，其臨床進展同樣迅速，有望發(fā)展為瓣膜領域極具競爭力的公司。例如，捍宇醫(yī)療推出了全球首個經(jīng)心尖緣對緣修復器械，并于2021年3月完成臨床試驗，是目前中國研發(fā)進度最快的產(chǎn)品；紐脈醫(yī)療推出了亞洲首個經(jīng)心尖二尖瓣置換系統(tǒng)，并于2021年2月宣布啟動臨床試驗；德晉醫(yī)療研發(fā)了二尖瓣經(jīng)心尖修復產(chǎn)品，于2018年5月進入探索性臨床。國內二尖瓣企業(yè)眾多，主要參與者包括捍宇、健世、紐脈、德晉、心泰醫(yī)療。多家企業(yè)都在上市籌備或進行中，捍宇、健世、心泰已經(jīng)遞表，其中，捍宇醫(yī)療即將通過聆訊。捍宇醫(yī)療成立于2016年，是一家致力于結構性心臟病及電生理領域的平臺型創(chuàng)新醫(yī)療器械研發(fā)及商業(yè)化的公司。2018年7月，其推出世界首個經(jīng)心尖緣對緣修復器械ValveClamp，完成首例植入，并于2021年3月完成了上市前臨床試驗入組，是目前中國研發(fā)進度最快的產(chǎn)品。根據(jù)捍宇醫(yī)療的招股書，其研發(fā)的經(jīng)股靜脈TEER器械ValveClasp已完成長期動物實驗評價，計劃2021年3季度進入臨床試驗。同時，捍宇醫(yī)療布局了寵物醫(yī)療市場，其控股子公司竑宇醫(yī)療，作為全球唯一寵物心臟介入治療器械提供商，目前已經(jīng)在全球開始商業(yè)化，其專為中小型寵物犬類二尖瓣反流設計的經(jīng)心尖二尖瓣緣對緣修復產(chǎn)品——V-Clamp已在國內取得營收，并即將在海外實現(xiàn)銷售。健世科技成立于2011年，專注于心臟瓣膜微創(chuàng)介入治療。其產(chǎn)品包括經(jīng)導管主動脈瓣膜置換系統(tǒng)、經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)、經(jīng)導管二尖瓣置換系統(tǒng)、經(jīng)導管二尖瓣修復系統(tǒng)。其中，健世科技核心產(chǎn)品經(jīng)導管三尖瓣置換系統(tǒng)為全球唯一一款完成確證性臨床試驗入組的在研產(chǎn)品，有望成為全球第一款治療三尖瓣返流的商業(yè)化產(chǎn)品。在二尖瓣領域，健世科技研發(fā)的二尖瓣修復夾持系統(tǒng)將于2022年第一季度進入可行性臨床試驗。紐脈醫(yī)療成立于2015年，是一家人工心臟瓣膜系統(tǒng)研發(fā)商。2019年5月，紐脈醫(yī)療推出了亞洲首個經(jīng)心尖二尖瓣置換系統(tǒng)（Mithos）。2021年2月，該公司宣布Mithos進入上市前注冊臨床研究。德晉醫(yī)療成立于2015年，與啟明醫(yī)療同屬德諾醫(yī)療平臺。德晉醫(yī)療在二尖瓣領域研發(fā)了中國首個二尖瓣經(jīng)心尖修復產(chǎn)品MitralStitch，于2018年5月進入探索性臨床，目前正在進行上市前確證性的臨床試驗。總的來看，無論是產(chǎn)品差異化優(yōu)勢、推進速度，還是商業(yè)化情況，國內二尖瓣企業(yè)均有一定的競爭力。尤其是，與全球器械巨頭相比，國內二尖瓣企業(yè)研發(fā)的多種差異化產(chǎn)品具備明顯競爭力，有望在二尖瓣領域實現(xiàn)突圍，并帶動國產(chǎn)高端醫(yī)療器械的發(fā)展。
