8月23日，康寧杰瑞和石藥集團宣布雙方達成Her2雙特異性抗體KN026的許可協(xié)議。石藥集團的全資附屬公司上海津曼特生物將獲得KN026在中國內(nèi)地 （不包括香港、澳門及臺灣地區(qū)）的乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥的開發(fā)與商業(yè)化權(quán)利，成為KN026在中國內(nèi)地的上市許可持有人（MAH），并有權(quán)將KN026與其他藥物（包括但不限于KN046）進行乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥上的聯(lián)合用藥?？祵幗苋饎t獲得1.5億元首付款，不超過4.5億元的開發(fā)里程金和基于產(chǎn)品年銷售額的4億元銷售里程金，未來還可以獲得兩位數(shù)的銷售分級提成。
次日，兩家上市公司的股價表現(xiàn)不一，康寧杰瑞上漲3.71%，石藥集團則以微跌0.38%收盤。作為此項交易的授權(quán)方，康寧杰瑞自然算是贏家。首先，1.5億元的首付款足以收回KN026的全部開發(fā)成本。其次，石藥集團將自行承擔(dān)KN026用于治療乳腺癌及胃癌的臨床開發(fā)活動的成本及開支，包括與KN046（PD-L1/CTLA4雙抗）的聯(lián)用研究。康寧杰瑞在KN026乳腺癌及胃癌適應(yīng)癥的后續(xù)的臨床開發(fā)上無需再支付任何費用。如果石藥集團探索KN026+KN046的聯(lián)用研究，康寧杰瑞不用支付臨床開發(fā)費用，卻擁有KN046的產(chǎn)品權(quán)益。第三，隨著KN026的臨床開發(fā)向后推進，康寧杰瑞還能陸續(xù)獲得總額4.5億元的開發(fā)里程金，繼續(xù)補充現(xiàn)金流。對于引進KN026部分權(quán)益的石藥集團而言，這項交易背后的考量、收獲和挑戰(zhàn)也可以分析一下。根據(jù)康寧杰瑞公開的信息，KN026可以同時結(jié)合HER2蛋白兩種不同的表位（表位II及IV），并保留野生型Fc區(qū)。理論上來說，KN026相當于是可以同時靶向帕妥珠單抗（表位II，ECD2）和曲妥珠單抗（表位IV，ECD4）作用的兩個表位，其作用機制類似于百濟神州2019年11月從Zymeworks公司引進的anti-HER2雙特異性抗體Zanidatamab（ZW25）。當時，百濟神州是以4000萬美元（約2.6億元）首付款以及至多3.9億美元里程金獲得ZM25及其抗體偶聯(lián)藥物ZW49在亞洲（除日本外）、澳大利亞和新西蘭的獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。從適應(yīng)癥布局開發(fā)策略上看，百濟神州引進Zanidatamab之后則是首選HER2+擴增性膽道癌進行開發(fā)，對于HER2+乳腺癌和胃癌則探索開發(fā)Zanidatamab+化療±替雷利珠單抗的聯(lián)合療法。石藥集團此次交易背后繼續(xù)布局HER2+乳腺癌和胃癌的意圖比較明顯，不過HER2+乳腺癌和胃癌當下的競爭形勢可以說是已經(jīng)白熱化。對HER2+乳腺癌，無論疾病風(fēng)險等級，治療方案（術(shù)前輔助、術(shù)后治療或者挽救治療）采取化療序貫或聯(lián)合帕妥珠單抗/曲妥珠單抗都已經(jīng)是臨床上的一線治療手段。如果按照CDE新近征求意見的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，包括KN026在內(nèi)的其他HER2靶向藥物的臨床開發(fā)可能都要和妥珠單抗/曲妥珠單抗進行頭對頭研究才能證明真正的臨床獲益，才能兌現(xiàn)較好的商業(yè)價值。與此同時，帕妥珠單抗/曲妥珠單抗在國內(nèi)已經(jīng)有原研和/或生物類似藥上市，在研HER2新藥在打敗標準療法上市后還要和生物類似藥共同進行商業(yè)化競爭。國內(nèi)申報的曲妥珠單抗和帕托珠單抗生物類似藥其次，作為HER2雙抗的KN026在乳腺癌適應(yīng)癥上還要面對ADC藥物的競爭，因為Her2 ADC藥物的治療線級前移已經(jīng)是大勢所趨。8月9日，Enhertu vs Kadcyla頭對頭二線治療HER2+乳腺癌的研究中，Enhertu在延緩患者的腫瘤進展或死亡方面優(yōu)于Kadcyla，盡管OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但已經(jīng)顯示趨勢。Enhertu一線乳腺癌的國際多中心臨床研究也已經(jīng)開始。緯迪西妥單抗在Her2低表達和高表達乳腺癌中也表現(xiàn)出了一致的臨床獲益。對于HER2+胃癌適應(yīng)癥，KN026的市場前景同樣需要強有力的臨床數(shù)據(jù)支持。首先，CSCO指南推薦的HER2+胃癌一線療法中全部包括曲妥珠單抗，頭對頭的研究應(yīng)該是無法避免的。二線治療中，指南推薦中的可選擇治療最多，KN026的挑戰(zhàn)是兼顧臨床獲益和患者可及性。三線及末線治療中，免疫療法是CSCO指南中的一級推薦。Her2 ADC藥物緯迪西妥單抗已經(jīng)獲批用于三線治療并開始商業(yè)化。隨著Enhetu在國內(nèi)胃癌適應(yīng)癥上的臨床推進，KN026可能需要在三線治療中證明優(yōu)于Enhetu。對于Her2陽性晚期胃癌，KN026或許可以向著輔助治療的定位前移。這個策略上，曲妥珠單抗與帕博利珠單抗或阿替利珠單抗等PD-1/L1藥物的新輔助、輔助治療仍處于臨床研究。KN026或許也需要開展頭對頭研究。總之，康寧杰瑞此項交易可以說是國內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷的大背景下Biotech公司提前兌現(xiàn)產(chǎn)品管線商業(yè)價值的一個代表性案例，同時可以獲得現(xiàn)金支持其他創(chuàng)新產(chǎn)品的持續(xù)開發(fā)。石藥集團在商業(yè)化能力方面的優(yōu)勢比較明顯，通過此項交易補充創(chuàng)新產(chǎn)品管線也是謀求創(chuàng)新轉(zhuǎn)型和長期增長，但后續(xù)還是需要更多有力臨床數(shù)據(jù)來證明KN026的競爭優(yōu)勢。
