中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）最新公示，近期有多款1類新藥獲得臨床試驗(yàn)?zāi)?/span>示許可，包括IL-17A抗體、PD-1/CTLA-4雙特異性抗體、ERK激酶抑制劑、C5a靶向抗體等不同作用機(jī)制的在研藥物，涵蓋慢性乙肝、鼻咽癌、乳腺癌、活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎等多種適應(yīng)癥。本文節(jié)選其中9款新藥予以介紹（排名不分先后）。適應(yīng)癥：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染BRII-179（VBI-2601）是由VBI Vaccines公司開(kāi)發(fā)的一款新型重組蛋白免疫治療候選藥物，騰盛博藥于2018年獲得了該候選藥的大中華區(qū)授權(quán)。公開(kāi)資料顯示，BRII-179可以通過(guò)多種作用機(jī)制同時(shí)靶向B細(xì)胞與T細(xì)胞，包括中和循環(huán)中的乙型肝炎病毒，阻斷肝細(xì)胞遭受由Pre-S1介導(dǎo)的乙肝感染，促進(jìn)針對(duì)被乙肝病毒感染的肝細(xì)胞進(jìn)行免疫介導(dǎo)清除。本次該藥獲批臨床試驗(yàn)，擬開(kāi)發(fā)用于治療成人非肝硬化患者中的慢性乙型肝炎病毒感染。2、恒瑞醫(yī)藥：SHR-1314注射液、HRS2300片適應(yīng)癥：成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎、晚期惡性腫瘤SHR-1314是一款靶向IL-17A的重組人源化單克隆抗體。IL-23/IL-17信號(hào)通路在多種慢性炎癥性疾病的病理發(fā)生中起到了關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)，在斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等的發(fā)病機(jī)理中，IL-17家族的細(xì)胞因子IL-17A起重要作用。本次，恒瑞醫(yī)藥SHR-1314獲批的臨床研究適應(yīng)癥為“成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎”。此前，該藥已獲批開(kāi)展針對(duì)成人狼瘡腎炎、成人強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病的臨床研究。HRS2300是恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款化學(xué)1類新藥，本次為該藥首次獲批臨床研究。根據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告，HRS2300能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，擬開(kāi)發(fā)用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥。目前，全球尚未有同類藥物獲批上市。作用機(jī)制：PD-1/CTLA-4雙特異性抗體公開(kāi)資料顯示，QL1706是齊魯制藥研發(fā)的一款可同時(shí)靶向PD-1和CTLA-4的雙特異性抗體。中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，該藥正在開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)晚期肝癌等實(shí)體瘤適應(yīng)癥的1期臨床研究。本次，該藥新獲批的臨床研究為聯(lián)合用藥方案，擬開(kāi)發(fā)QL1706注射液聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。JSI-1187是一款口服高選擇性ERK1/2小分子激酶抑制劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療攜帶MAPK激酶通路突變的腫瘤。ERK信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生和一些關(guān)鍵的細(xì)胞過(guò)程調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥中，ERK通路出現(xiàn)異常激活。此外，在BRAF抑制劑、MEK抑制劑、EGFR抑制劑等的繼發(fā)性耐藥中，也發(fā)現(xiàn)了ERK通路的異常激活現(xiàn)象。因此，開(kāi)發(fā)ERK激酶抑制劑有望治療與ERK通路突變相關(guān)的腫瘤。在臨床前研究中，JSI-1187對(duì)MAPK通路突變的腫瘤已顯示出高度抑制性。目前，該藥正在美國(guó)開(kāi)展1期臨床試驗(yàn)。本次在中國(guó)，JSI-1187獲批的臨床研究適應(yīng)癥為“擬用于治療存在MAPK信號(hào)通路突變的晚期實(shí)體瘤”。作用機(jī)制：C5a靶向抗體
適應(yīng)癥：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎BDB-001注射液是針對(duì)C5a靶點(diǎn)的特異性單克隆抗體，可以高效、特異性地抑制C5a信號(hào)通路。該產(chǎn)品針對(duì)中重度化膿性汗腺炎的適應(yīng)癥已進(jìn)入2期臨床研究階段，此次在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）患者。
AAV是由ANCA介導(dǎo)的、以寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性小血管炎為特征的一組疾病。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體活化所形成的下游活化產(chǎn)物C5a是AAV發(fā)病機(jī)制中的核心環(huán)節(jié)。而抑制C5a 信號(hào)通路，能有效地治療活動(dòng)性AAV，并且可替代激素誘導(dǎo)疾病緩解，從而避免大量使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的副作用，提高患者生活質(zhì)量。6、益普生（Ipsen）：palovarotene膠囊適應(yīng)癥：進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良Palovarotene是益普生以超13億美元收購(gòu)Clementia公司獲得的一款選擇性RARγ抑制劑，擬開(kāi)發(fā)用于進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP）、多種骨軟骨瘤（MO）、干眼病等多種疾病。此前，該產(chǎn)品已在美國(guó)遞交FOP適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)，并獲FDA優(yōu)先審評(píng)資格。此次palovarotene膠囊在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥為：適用于在患有FOP的成人和兒童中預(yù)防異位骨化。FOP是一種非常罕見(jiàn)的遺傳性疾病，俗稱是“石頭人癥”，意指隨著疾病的發(fā)展，人會(huì)像石頭一樣無(wú)法活動(dòng)。而palovarotene具有治療這種疾病的潛力。根據(jù)一項(xiàng)名為MOVE的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，試驗(yàn)主要終點(diǎn)的事后分析顯示，與自然病史研究中未接受治療的患者相比，接受palovarotene治療的患者平均每年新增的異位骨化體積減少62%。7、來(lái)凱醫(yī)藥：afuresertib片 適應(yīng)癥：HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌Afuresertib是一種口服的小分子泛AKT激酶抑制劑，可強(qiáng)效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶。AKT信號(hào)通路的過(guò)度激活，是驅(qū)動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的關(guān)鍵途徑之一。通過(guò)強(qiáng)效抑制AKT激酶，可抑制多種組織來(lái)源腫瘤細(xì)胞系的增殖。來(lái)凱醫(yī)藥于2018年與諾華（Novartis）公司簽署了獨(dú)家產(chǎn)品授權(quán)協(xié)議，獲得了afuresertib的全球開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)和銷售權(quán)利。此前，afuresertib已經(jīng)在多種癌癥適應(yīng)癥完成了20多項(xiàng)臨床1/2期研究，包括卵巢癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等。其中，用于治療卵巢癌的全球多中心2期臨床試驗(yàn)已在中美兩國(guó)全面展開(kāi)。已有數(shù)據(jù)表明，afuresertib在癌癥患者的臨床療效和耐受安全性方面，均取得了臨床驗(yàn)證結(jié)果。此次該產(chǎn)品在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌。作用機(jī)制：Bcl-2選擇性小分子抑制劑
適應(yīng)癥：晚期實(shí)體瘤或ER陽(yáng)性乳腺癌APG-2575是亞盛醫(yī)藥在研的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過(guò)選擇性抑制Bcl-2蛋白來(lái)恢復(fù)腫瘤細(xì)胞程序性死亡機(jī)制（細(xì)胞凋亡），從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該產(chǎn)品正在美國(guó)、中國(guó)、澳大利亞、歐洲等全球多地開(kāi)展多種血液腫瘤和實(shí)體瘤的臨床研究，并已有5項(xiàng)適應(yīng)癥相繼獲得FDA授予的孤兒藥資格。此次APG-2575在中國(guó)獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于晚期實(shí)體瘤或ER陽(yáng)性乳腺癌。值得一提的是，該產(chǎn)品聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療ER陽(yáng)性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床研究也已在美國(guó)獲批。臨床前研究結(jié)果顯示，APG-2575增加促凋亡蛋白BIM等表達(dá)，下調(diào)ER水平，降低磷酸化的Rb、細(xì)胞周期蛋白D1和E的蛋白水平。因此，它與CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥不僅可以協(xié)同增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，還可以促進(jìn)ER陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞凋亡。除了上述產(chǎn)品之外，還有其他新藥也于近期在中國(guó)獲批臨床，限于篇幅有限，本文不再一一介紹。希望這些在研產(chǎn)品均能在臨床研究中進(jìn)展順利，早日為患者帶來(lái)新的治療選擇。
