年銷售額近25億美元的重磅品種沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥?）近期備受業(yè)界關(guān)注。一方面，該藥物于今年6月在中國獲批了原發(fā)性高血壓的適應(yīng)癥，速度領(lǐng)先于歐美國家；另一方面，諾華在與國內(nèi)仿制藥三巨頭的專利大戰(zhàn)中，保住了半五水合物的晶型核心專利（專利號ZL200680001733.0，專利名稱“血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產(chǎn)品”），意味著國產(chǎn)仿制藥通過無效該晶型專利提前上市的可能性不大。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片于2017年在中國獲批用于治療心衰，并且納入了2020年國家醫(yī)保目錄，今年6月又在中國率先獲批用于原發(fā)性高血壓治療，是我國高血壓治療領(lǐng)域10多年來的新藥突破。醫(yī)藥魔方近日通過與心腦血管疾病領(lǐng)域三位頂級專家對話，不僅獲悉沙庫巴曲纈沙坦之于高血壓治療的特殊意義，也感知到制藥界未來可在慢病領(lǐng)域進一步探索與創(chuàng)新的方向。
基于臨床需求
CDE近期發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》的征求意見稿，進一步明確藥物研發(fā)應(yīng)以患者需求為核心，以臨床價值為導(dǎo)向。雖然這份指南是以抗腫瘤藥物為主體，不過在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海市高血壓研究所所長、臨床試驗與流行病學(xué)研究中心主任王繼光教授看來，不僅是腫瘤領(lǐng)域，包括慢病在內(nèi)的所有藥物研究與開發(fā)，都應(yīng)該始終堅持以臨床為導(dǎo)向、以患者需求為出發(fā)點進行創(chuàng)新。沙庫巴曲纈沙坦在高血壓領(lǐng)域的應(yīng)用，恰好也是基于臨床需求而進行的一種嘗試與創(chuàng)新。
臨床上以往常用的降壓藥物主要包括5類：以地坪類為代表的鈣通道阻滯劑（CCB），以普利類為代表的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI），以沙坦類為代表的血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、以洛爾類為代表的β受體阻滯劑以及利尿劑。這類藥物多以聚焦抑制升壓系統(tǒng)機制為主，而缺乏增強降壓系統(tǒng)的機制。
“長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，諸多高血壓患者的發(fā)病原因并不是某個單一機制引起。如果僅采用單藥治療，很可能無法達到降壓效果；達不到降壓效果就會考慮采取多藥物聯(lián)合治療，這又增加了患者用藥種類，降低用藥依從性。這往往成為醫(yī)生治療過程中的悖論?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)（心血管病學(xué)）主任醫(yī)師、心內(nèi)科副主任李勇教授補充道，“這在一定程度上也導(dǎo)致了我國被確診為高血壓并接受治療后的患者群體，疾病的控制率和達標率尚未突破20%?！?/span>
沙庫巴曲纈沙坦是由沙庫巴曲、纈沙坦、鈉離子、水按照一定摩爾比例結(jié)合而成的共晶體復(fù)合物，也是全球首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。ARNI能同時作用于RAAS和利鈉肽系統(tǒng)、通過增強利鈉肽系統(tǒng)的血壓調(diào)節(jié)作用同時抑制RAAS而實現(xiàn)多途徑降壓。從患者用藥角度，這種含有兩種活性成分的鹽復(fù)合物晶體能夠降低患者的用藥頻次和種類，一定程度上提高了患者用藥依從性。
“用藥依從性差，已經(jīng)發(fā)展為慢病治療領(lǐng)域的一個普遍性問題。”王繼光教授解釋道，沙庫巴曲纈沙坦在高血壓領(lǐng)域的臨床開發(fā)和應(yīng)用，能夠簡化患者用藥方案，在一定程度上解決了用藥依從性問題。
病程管理突破
臨床上普遍認為，高血壓是誘發(fā)心血管事件的首要危險因素，會導(dǎo)致心、腎、血管等多器官的損傷，增加遠期心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，并將這一現(xiàn)象稱為“心血管事件鏈”，即指從心血管疾病的危險因素開始，引起血管和心臟的變化，如左心室肥厚、心肌缺血，進而發(fā)展到心梗，最后導(dǎo)致心衰及死亡的過程。
“高血壓治療的最終目標是降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任醫(yī)師孫寧玲教授指出，“高血壓并不僅是帶來頭痛頭暈的癥狀，其真正危害在于對心、腦、腎以及全身血管的損害，進而加劇發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險。”
也就是說，高血壓的防治理念已經(jīng)不再是單純地以降壓為首要目標，而應(yīng)該是從病程管理角度出發(fā)，實現(xiàn)從高血壓到心血管全疾病譜的管理。在降壓的同時，需要兼顧對于心、腎、腦的保護作用，同時關(guān)注潛在風(fēng)險控制和其他疾病管理，才能最大限度地降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。
“尋找更安全、更加強效的降壓藥，是高血壓病程管理中非常重要的命題?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">李勇教授表示，“無論是原發(fā)性高血壓患者，還是因高血壓帶來心腎疾病等并發(fā)癥患者，亦或因血管異常、年齡問題、自身免疫性疾病等導(dǎo)致血壓增高的患者，對全病程的血壓管理與控制至關(guān)重要?！?/span>
相比其他單純僅聚焦降壓的藥物，沙庫巴曲纈沙坦還有一個比較明顯的優(yōu)勢是已經(jīng)獲批用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭成人患者的治療，同時還有多項關(guān)于心臟、腎臟和血管等靶器官的研究在進行，已有的證據(jù)顯示不僅對原發(fā)性高血壓患者具有很好的降壓作用，對心臟、腎臟和血管等靶器官也表現(xiàn)出優(yōu)越的保護作用，多途徑阻斷心血管事件鏈，降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險。
也就是說，如果僅從降低血壓角度，沙庫巴曲纈沙坦的創(chuàng)新在于基于臨床需求，提高了患者用藥依從性。而從病程管理突破方面，則是通過對人類自身保護系統(tǒng)的開發(fā)和利用，從一棵樹望向一片林，從降壓到心血管疾病譜管理。
未來創(chuàng)新方向
雖然沙庫巴曲纈沙坦引領(lǐng)高血壓治療理念的革新，從單純降壓步入全程心血管事件風(fēng)險管控時代。如果要真正提高全民血壓達標率，制藥界依然有很多工作可以去開展，比如通過與信息化、數(shù)字化以及移動醫(yī)療的普及，提升公眾血壓管理意識和水平；也可以通過建立高血壓達標中心，實現(xiàn)高血壓的規(guī)范化診療以及合理用藥過程。
王繼光教授坦言，諾華公司基于高血壓領(lǐng)域臨床醫(yī)生實踐與反饋，很快找出解決方案，包括沙庫巴曲纈沙坦的開發(fā)及臨床應(yīng)用，這種響應(yīng)速度值得制藥界學(xué)習(xí)。他同時也提醒道，以高血壓為代表的慢病領(lǐng)域雖不像腫瘤等領(lǐng)域那么熱門，藥品價格也沒那么誘人，但藥廠不應(yīng)該單純地從利益出發(fā)來考慮要不要創(chuàng)新。因為一個領(lǐng)域的創(chuàng)新一旦停滯不前，該領(lǐng)域的疾病將永遠成為威脅人類健康的難題。
李勇教授也贊成上述看法，他認為，即使是慢病領(lǐng)域，也不要忽視創(chuàng)新，創(chuàng)新是提高醫(yī)藥診療水平的根本驅(qū)動力。同時，創(chuàng)新也需要頂層設(shè)計方面的一系列政策支持。比如，一個強有力且可預(yù)測的知識產(chǎn)權(quán)（IP）體系，這對于創(chuàng)新藥企具備能力進行成本高、風(fēng)險高的研發(fā)以發(fā)現(xiàn)新的、更可負擔(dān)的產(chǎn)品從而延長和改善世界各地患者的生命至關(guān)重要。
專家最后紛紛表示，國家知識產(chǎn)權(quán)局維持諾欣妥?的晶型核心專利（專利號ZL200680001733.0，專利名稱 “血管緊張素受體拮抗劑和NEP抑制劑的藥物組合產(chǎn)品”）體現(xiàn)了國家知識產(chǎn)權(quán)頂層設(shè)計政策對專利的保護，能夠促進行業(yè)讓創(chuàng)新可持續(xù)。相信我國不斷完善的專利制度體系將在促進藥物創(chuàng)新以及全面提高藥物可及性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
