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編者按
2020年歲末，國家隊(duì)出手，業(yè)內(nèi)外再度嘩然。
萬眾關(guān)切的PD-1單抗繼續(xù)跳水，不斷刷新各方對創(chuàng)新藥的價(jià)格認(rèn)知。O藥和K藥未曾入圍，想來與MNC維護(hù)全球價(jià)格體系有關(guān)。本土藥企倒是無此顧忌。只是如今這個(gè)價(jià)格，倘若拿來與數(shù)年前業(yè)內(nèi)的預(yù)期展望比較，落差之大，無疑令人唏噓。整個(gè)行業(yè)大概都在問: 中國創(chuàng)新藥，到底該怎么往下做？
當(dāng)fast follow遭遇內(nèi)卷化
近十余年來，中國創(chuàng)新藥跟進(jìn)全球前沿的速度可謂日新月異?；叵氡臼兰o(jì)初，伊馬替尼上市，國內(nèi)仿制藥時(shí)隔6年多方才立項(xiàng)研發(fā)。到2014年底，O藥剛在美國獲批，國內(nèi)多家PD-1單抗的臨床研究早已熱火朝天。時(shí)至今日，國內(nèi)外研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。
這樣的fast follow策略，過往在國內(nèi)確實(shí)成就了一批me-too，me better（也包括me worse）的品種及相關(guān)企業(yè)。只是今日，當(dāng)國內(nèi)fast follow的跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)已從上市藥物悄然前移至III期、II期、甚至臨床前階段，競爭者的數(shù)量也從既往的幾家擴(kuò)增到十幾家，甚至幾十家。
隨便舉個(gè)例子，以Claudin 18.2靶點(diǎn)來看，全球僅有Astellas Pharma處于III期，但是中國已出現(xiàn)已被近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實(shí)、創(chuàng)勝等均已進(jìn)入I期，在研項(xiàng)目類別除了單抗，還有雙抗、ADC甚至CAR-T。類似的狀況也出現(xiàn)在PD-L1/TGF-β、Trop 2-ADC賽道上。
研發(fā)階段領(lǐng)先的Claudin 18.2項(xiàng)目
來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫
倘用當(dāng)下最時(shí)髦的詞形容，本土創(chuàng)新藥企的fast follow正在遭遇“內(nèi)卷化”。PD-1單抗的今天，極有可能就是其他靶點(diǎn)fast follow的明天。如果以應(yīng)用潛力推斷，甚至大概率還不如PD-1。在這等趨勢下，本土創(chuàng)新藥出路何在？目前來看，first in class是可能的答案。
First in class中國制造：沒人做，還是沒做好？
業(yè)內(nèi)對first in class的界定通常是指針對全球首創(chuàng)靶點(diǎn)或機(jī)制的創(chuàng)新藥開發(fā)。以此為標(biāo)準(zhǔn)，知名的中國制造“重磅炸彈”?？颂婺?、康柏西普、阿帕替尼等跟隨成熟靶點(diǎn)的品種，顯然都稱不上first in class。那么問題來了，中國藥企是真沒有意愿做first in class嗎？
其實(shí)也未必如此！僅以靶點(diǎn)和機(jī)制創(chuàng)新而論，十余年前在中國首批上市的溶瘤病毒藥物安柯瑞和今又生，包括近年獲批的971，均算是first in class。即便近十年國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)策略重心整體轉(zhuǎn)向fast follow，國內(nèi)在研品種中也不乏全新靶點(diǎn)或機(jī)制的藥物，無論是脫胎于基礎(chǔ)科研的新發(fā)現(xiàn)，或者源自天然產(chǎn)物有效成分純化。
真正的問題在于，這些誕生于中國機(jī)構(gòu)的全新機(jī)制藥物，絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，隨著時(shí)間推移泯然眾人矣。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認(rèn)可，也未在國內(nèi)外工業(yè)界同行處得到廣泛認(rèn)可。迄今為止，貌似尚未看到中國企業(yè)開發(fā)的first in class新藥被國內(nèi)外其他企業(yè)fast follow。
由此可以推斷，中國first in class不成功的原因，藥物不被認(rèn)可只是表象，真正本質(zhì)的原因在于藥物背后的全新靶點(diǎn)或機(jī)制并沒有得到國內(nèi)外工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可。
轉(zhuǎn)化研究：中國創(chuàng)新藥研發(fā)的最短板
藥物的靶點(diǎn)機(jī)制認(rèn)可度不高，歸根結(jié)底是相關(guān)研究水平的不足。那么中國生物醫(yī)藥的科研水平就那么弱嗎？這或許得分開來看。
創(chuàng)新藥研發(fā)通?？梢詣澐譃槿龎K：基礎(chǔ)科研，轉(zhuǎn)化研究和臨床研究。基礎(chǔ)科研通過在各類型細(xì)胞、動(dòng)物模型開展相關(guān)研究，探索全新的信號(hào)通路、遺傳基因等分子機(jī)制層面的發(fā)現(xiàn)。臨床研究則是在人體開展相關(guān)試驗(yàn)，驗(yàn)證治療方式的安全性和效果。
與通常公眾的理解不同，基礎(chǔ)研究和臨床研究之間往往上存在較大的間隔，而橋接兩者的，是轉(zhuǎn)化研究。
一方面，基礎(chǔ)科研從模型發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制，是否與人體相同，這些往往需要通過一些更接近人體的稀缺模型（如原代細(xì)胞、組織樣本、人源化小鼠等）進(jìn)一步證實(shí)，并按照工業(yè)界標(biāo)準(zhǔn)開展重復(fù)驗(yàn)證、劑量探索等工作，對相關(guān)發(fā)現(xiàn)是否可靠，和疾病是否相關(guān)等方面進(jìn)行驗(yàn)證。另一方面，臨床研究的某些偶然發(fā)現(xiàn)，如特殊藥物組合的有效性、特定人群的敏感性等，是否能找出明確分子層面機(jī)制，并基于相關(guān)發(fā)現(xiàn)研發(fā)干預(yù)手段，也都需要回歸到轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行更詳盡的研究。
基礎(chǔ)科研方面，近十余年中國已取得長足進(jìn)步。2005年中國大陸發(fā)表的CNS文章為4篇，2018年則已過百篇，2020年甚至達(dá)到150余篇（包括新冠CNS論文近50篇）。在不少細(xì)分領(lǐng)域，中國科學(xué)家，尤其是70后和80后年齡段的年輕科學(xué)家，已經(jīng)開始嶄露頭角，世界級(jí)領(lǐng)先的基礎(chǔ)研究成果頻頻涌現(xiàn)，未來值得期待。
臨床研究方面，中國的頂級(jí)成果相對沒有基礎(chǔ)研究頻繁。但是鑒于中國大陸龐大的患者群體，以及一批臨床頂級(jí)PI強(qiáng)大的資源調(diào)動(dòng)能力，中國臨床研究有諸多明顯優(yōu)勢（如入組速度），在全球范圍內(nèi)同樣是重要的存在。
相較而言，中國的轉(zhuǎn)化研究明顯偏弱，這背后的原因包括基礎(chǔ)和臨床的長年割裂、行業(yè)觀念和認(rèn)可度的不足、領(lǐng)導(dǎo)者和執(zhí)行團(tuán)隊(duì)的欠缺等諸多歷史因素，雖然近年來也開始有所改善，但仍然距離國際領(lǐng)先水平有較大差距。
缺失轉(zhuǎn)化研究的first in class：根不固而求木之長
缺失轉(zhuǎn)化研究的創(chuàng)新藥是什么狀態(tài)？來自布朗大學(xué)的Attila A. Seyhan教授在2019年曾發(fā)表一篇綜述，提出基礎(chǔ)科研和臨床研究存在the valley of death的概念，存在包括研究成果的可重復(fù)性、臨床相關(guān)性等諸多問題，而這些都需要通過轉(zhuǎn)化研究來解決。
再來看看國內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化研究做得不夠深入，甚至缺失的first in class，經(jīng)常遭遇的情形大概包括：
號(hào)稱針對某適應(yīng)癥全球首創(chuàng)新機(jī)制，但靶點(diǎn)一直無法明確；
對相關(guān)機(jī)制開展了若干探索性研究，但證據(jù)分散且不充分, 或者孤證不立；
藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果模棱兩可，似是而非，其他機(jī)構(gòu)或者CRO均難以重復(fù)；
重要實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可信度不足，同行/客戶/監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)可度不高；
藥代毒理劑量、給藥頻次探索不充分，臨床方案設(shè)計(jì)遭遇困難；
臨床前/臨床試驗(yàn)出現(xiàn)異常數(shù)據(jù)無法解釋，不知如何干預(yù)、改善。
不要說first in class，轉(zhuǎn)化研究的缺失，甚至連fast follow都未必能做好。國內(nèi)新靶點(diǎn)追隨者們，許多情況下往往是看到某靶點(diǎn)在歐美出現(xiàn)積極的臨床結(jié)果，便一頭扎進(jìn)去，經(jīng)常卻是知其然不知其所以然----畢竟公開發(fā)表的專利和相關(guān)信息是有限的。
原研企業(yè)究竟做了哪些藥效模型研究，做了哪些劑型、劑量探索，適應(yīng)癥為什么選A不選B，入組人群標(biāo)準(zhǔn)為什么這么劃線，統(tǒng)統(tǒng)兩眼一抹黑。這樣往下推進(jìn)，用教員的話說，是“閉塞眼睛捉麻雀”，“瞎子摸魚”，運(yùn)氣好了摸出個(gè)把同樣適應(yīng)癥的積極臨床數(shù)據(jù)，運(yùn)氣不好就抓瞎了。更有甚者，就這樣的研發(fā)狀態(tài)，某些海歸依然仗著自己的外資履歷，每天在各個(gè)微信群里對各家項(xiàng)目指點(diǎn)江山，對自己某些槽點(diǎn)滿滿的項(xiàng)目倒是雙標(biāo)呵護(hù)，也真可謂是“山間竹筍，嘴尖皮厚腹中空”。
再想想往年國內(nèi)企業(yè)做仿制藥，抄著公開發(fā)表專利做工藝，甚至添加雜質(zhì)，殊不知原研藥廠的某些專利，就是在有意誤導(dǎo)仿制藥企，結(jié)果國內(nèi)企業(yè)抄著抄著就踩坑里了。是不是感覺，又是熟悉的味道？
由此可見，如果沒有補(bǔ)上轉(zhuǎn)化研究的短板，不把按照工業(yè)界的標(biāo)準(zhǔn)和要求，把相關(guān)創(chuàng)新機(jī)制研究夯實(shí)、做深、做透，那些盲目推進(jìn)的first in class也只能是“源不深而望流之遠(yuǎn)，根不固而求木之長”，最終不可能在臨床實(shí)踐中探索出積極的結(jié)果，更不可能獲得臨床醫(yī)生和國內(nèi)外同行的真正認(rèn)可。
結(jié)語：我們走過了許多彎路，但是錯(cuò)誤常常是正確的先導(dǎo)
早期研究之于創(chuàng)新藥研發(fā)，遠(yuǎn)不止“找靶點(diǎn)”這么簡單。遺憾的是，多年來，fast follow的戰(zhàn)略選擇，帶來了國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)速度優(yōu)先的思維定式。對于創(chuàng)新藥的機(jī)制相關(guān)研究，或籠統(tǒng)謂之就是“找新靶點(diǎn)，不是公司的活兒”，或固執(zhí)謂之“跟著國外大公司后面走就足夠了”，更有甚者偏見謂之“科研院校的研究，不可能靠譜”。另一方面，國內(nèi)學(xué)術(shù)界的不少研究，也確實(shí)存在首創(chuàng)論文，一味求新求奇，對新發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)論是否可靠，能可重復(fù)，對應(yīng)用相關(guān)研究的后期開發(fā)可能性，統(tǒng)統(tǒng)不管不顧。
對于中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)而言，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的這種脫節(jié)，早年或許尚可跌跌撞撞地往前沖。然而到了如今，fast follow已經(jīng)完全內(nèi)卷化，必須真正開始做first in class的時(shí)候，如果不能補(bǔ)上轉(zhuǎn)化研究的這塊短板，那么寄希望未來能夠在中國誕生引領(lǐng)全球的創(chuàng)新藥，必然是遙遙無期。即使偶爾出現(xiàn)幾個(gè)自封的“全球獨(dú)家創(chuàng)新藥”，勢必也將引來無窮無盡的質(zhì)疑和嘲弄。
研發(fā)一款真正有價(jià)值的創(chuàng)新藥，不可能像羅永浩的手機(jī)，或者郭敬明的電影，靠著面向韭菜賣嘴或者收割腦殘粉就能成功。全新的靶點(diǎn)機(jī)制是否有真正有效，臨床在看，同行也在看。把前期的轉(zhuǎn)化探索研究夯實(shí)，結(jié)論真實(shí)可靠，方才可能為后期的藥物設(shè)計(jì)，以及更后面的臨床方案打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，最終摸索出真實(shí)有效的全新治療方式，獲得臨床醫(yī)生的接受，繼而得到工業(yè)界同行的廣泛認(rèn)可、重復(fù)和跟進(jìn)，最終成為引領(lǐng)全球的新方向。
唯有那時(shí)，我們方才可以理直氣壯地說，中國創(chuàng)新藥研發(fā)，也能做出真正的first in class。
