在一項新的研究中，來自新加坡和英國的研究人員證實人類信號蛋白白細胞介素11（IL-11）對人類肝臟細胞有破壞作用，這推翻了之前的假設(shè)，即它可以幫助因撲熱息痛（paracetamol）中毒而受損的肝臟。這一發(fā)現(xiàn)表明，阻斷IL-11信號傳導(dǎo)可能具有修復(fù)肝臟損傷的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年6月9日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury”。
撲熱息痛，也叫對乙酰氨基酚（acetaminophen），是一種廣泛使用的非處方止痛藥，它的過量使用會導(dǎo)致嚴重的肝臟損傷，甚至死亡。它是新加坡最常見的涉及有毒物質(zhì)暴露的藥物制劑，而在英國，每年有50000人因撲熱息痛中毒而出現(xiàn)在急診科。如果在用藥過量的8小時內(nèi)使用一種叫做N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine）的藥物，他們可以得到治療。然而，再過一段時間，唯一的救治辦法可能是進行肝臟移植。
為了找到這種情況的治療方法，科學(xué)家們一直在小鼠身上進行研究。他們的調(diào)查已顯示，過量的撲熱息痛會耗盡肝臟中的抗氧化劑。這導(dǎo)致了線粒體蛋白損傷，引發(fā)了一連串的事件，最終導(dǎo)致肝臟損害和肝細胞死亡。進一步的研究表明，以抗體藥物的形式給予抗IL11治療，不僅能逆轉(zhuǎn)肝臟損傷，還能支持肝臟再生，促進肝臟損傷小鼠的生存。這導(dǎo)致了一個想法，即抗IL11療法可以幫助治療人類的撲熱息痛中毒。論文共同通訊作者、杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管和代謝疾病項目助理教授Anissa Widjaja說，“我們最近發(fā)現(xiàn)，IL-11實際上不利于一種叫做非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）的脂肪肝中的肝細胞功能。這使我們想更詳細地了解在撲熱息痛毒性的小鼠模型中發(fā)生了什么?！?/span>通過使用根據(jù)美國國家實驗動物研究咨詢委員會（NACLAR）指南進行的動物模型，他們發(fā)現(xiàn)撲熱息痛毒性小鼠模型血清中IL-11的水平很高。進一步的調(diào)查顯示，IL-11參與了激活導(dǎo)致肝細胞死亡的途徑。令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟的反應(yīng)因給予人類或小鼠IL-11而不同。人類形式的IL-11對肝臟損傷有保護作用，而小鼠形式的IL-11則導(dǎo)致肝細胞死亡。當(dāng)人類IL-11被施用于具有撲熱息痛毒性的小鼠時，它與小鼠內(nèi)源性IL-11競爭，阻斷其受體。正是這種阻斷作用保護了小鼠免受肝臟損傷。給予同種物種的IL-11是有害的，因為它沒有導(dǎo)致這種競爭和由此產(chǎn)生的阻斷作用。抗IL11療法有助于藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷后的肝細胞再生，圖片來自Duke-NUS Medical School。
論文共同通訊作者、杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管和代謝疾病項目的Stuart Cook教授說，“這意味著IL-11實際上是一種對肝臟有毒的物質(zhì)。我們發(fā)現(xiàn)，用一種抗體阻斷它的細胞受體可以幫助肝臟在受傷后再生。這一發(fā)現(xiàn)可能對治療藥物引起的肝衰竭有影響，如果不能進行肝臟移植，這種肝衰竭就可能導(dǎo)致死亡。”
這項研究增加了關(guān)于IL-11的越來越多的研究，Cook教授是一位多年來致力于研究這種重要信號蛋白的權(quán)威專家。2017年，他與他人共同創(chuàng)辦了位于新加坡的Enleofen Bio公司，旨在開發(fā)用于治療人類纖維炎癥疾病的一流抗體藥物。2019年，作為一家全球領(lǐng)先的治療纖維化疾病和開發(fā)治療性抗體的制藥公司，勃林格殷格翰公司獲得了Enleofen公司抗IL11平臺的獨家許可。杜克-新加坡國立大學(xué)負責(zé)研究的高級副院長Patrick Casey教授評論道，“來自基礎(chǔ)研究的新見解使科學(xué)家們不僅能夠測試假設(shè)，還能在證據(jù)推翻先前的假設(shè)時進行修正。Cook教授和他的團隊是IL-11方面的主要專家之一，他們的最新發(fā)現(xiàn)再次推動了我們在這一研究領(lǐng)域的理解?！?/span>Cook團隊如今正在研究IL-11是否會阻礙其他器官（如腎臟）的再生，以及它是否參與了隨著年齡增長的組織功能的喪失。參考資料：
Anissa A. Widjaja et al. Redefining IL11 as a regeneration-limiting hepatotoxin and therapeutic target in acetaminophen-induced liver injury. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.aba8146.
