參股公司被外資巨頭收購背后，海普瑞如何打出漂亮的投資“組合拳”

賽諾菲收購Kymab全部股權(quán)的首期總付款高達11億美元，后續(xù)還包含了不超過3.5億美元的里程碑對價。海普瑞于2017年參股投資Kymab公司，本次交易前，其全資子公司海普瑞（香港）有限公司持有Kymab全面稀釋后8.66%的股權(quán)，持有Kymab權(quán)益累計投入金額約為4057萬美元。通過本次交易，海普瑞可獲得首期約1.17億美元對價，以及后續(xù)不超過3030萬美元的里程碑對價，該筆投資分紅率（DPI）將高達263%。

五年263%的投資分紅率，這筆聰明的投資不僅給海普瑞2020年財報上帶來一抹亮色，更折射出海普瑞在對外投資和創(chuàng)新藥布局上的過人之處。作為在肝素鈉制劑及原料藥領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，海普瑞近年來已悄然通過自主研發(fā)、合作引進和對外投資等形式在熱門的腫瘤、心血管、自身免疫性疾病等領(lǐng)域布局下多個創(chuàng)新候選藥物管線，有望成為一家覆蓋多個治療領(lǐng)域的全球性制藥公司。

梳理海普瑞過去幾年的對外投資不難發(fā)現(xiàn)，Kymab并非其唯一一個獲得優(yōu)異回報的案例。公司擅長作為產(chǎn)業(yè)投資人，以股權(quán)投資為紐帶，以此鎖定被投公司未來新藥的全球收益，同時亦在投資同時協(xié)議獲得新藥的全球/大中華區(qū)產(chǎn)品權(quán)益，通過設(shè)立控股合資公司的形式來負(fù)責(zé)產(chǎn)品在境內(nèi)的研發(fā)、臨床、報批和銷售，若相關(guān)品種完成III期臨床并獲得批準(zhǔn)，將為海普瑞的多元化業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型和持續(xù)業(yè)務(wù)增長打下堅實的基礎(chǔ)。

此外公司還通過對高水平的新藥基金的投資，在獲得財務(wù)回報的同時篩選優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新藥機會，以持續(xù)豐富公司的創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線。

這樣“兩條腿走路”的投資模式，與國內(nèi)的生物醫(yī)藥行業(yè)相比，顯得有些“特殊“。

近年來，雖然國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)逐漸站上風(fēng)口，熱錢大量涌入，但絕大多數(shù)企業(yè)是簡單通過商務(wù)拓展（BD）的方式來獲取新藥權(quán)益，即“l(fā)icense-in”模式。這種模式在早期對于中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展起到了一定的促進作用，但隨著越來越多的資本與企業(yè)入局，諸如PD-1、CAR-T等多個賽道擁擠不堪，嚴(yán)重削減品種上市后的收益規(guī)模；“l(fā)icense-in”價格水漲船高，短兵相見的結(jié)果往往是以“天價”談成大中華區(qū)商業(yè)化權(quán)益，多個賽道的項目如果根據(jù)市場模型預(yù)計，扣除成本之后在很長一段時間之內(nèi)都幾乎不可能盈利。另一方面，新藥投資本身亦存在巨大研發(fā)風(fēng)險，重金之下的“FIC’，最終也可能因為臨床速度或者臨床結(jié)果淪為“me-too”，甚至可能臨床失敗，投資越大風(fēng)險也就越大。

海普瑞的獨特的投資模式，一方面顯得更為“耐心”，比起常見的授權(quán)引入幾個晚期品種，迅速推進公司IPO上市，公司更愿意陪伴在全球具有成長價值的生物科技公司共同發(fā)展，通過創(chuàng)始人在糖生物化學(xué)上的獨到眼光從免疫失衡角度來篩選“冷門”的高潛力品種，這些品種大多聚焦在心血管和腫瘤這兩大領(lǐng)域，商業(yè)前景巨大。另一方面，作為業(yè)務(wù)遍布全球，擁有穩(wěn)健現(xiàn)金流的企業(yè)，海普瑞在全球資源、視野和戰(zhàn)略布局方面更為長遠和深思熟慮，比起國內(nèi)尚掙扎在”生存線“上的創(chuàng)新初創(chuàng)企業(yè)，也更有底氣設(shè)計多元化投資策略。

以Kymab為代表的一系列成功案例也印證了海普瑞這種投資模式的出色表現(xiàn)。例如，2012年海普瑞以自有資金1000萬美元認(rèn)購加拿大上市生物科技公司Prometic Life Sciences Inc.（PLI）增發(fā)的48,147,053股股票，2016年至2019年里，海普瑞持續(xù)出售PLI的股票，全部股票出售完成累計收益2779萬美元。這筆投資DPI則高達278%。

2015年，海普瑞通過全資子公司香港海普瑞以自有資金4000萬美元投資新元資本，新元資本重點投資與腫瘤、分子代謝、再生醫(yī)學(xué)、醫(yī)療信息技術(shù)相關(guān)的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域項目，目前已經(jīng)完成了包括Kymab在內(nèi)的10個項目的投資。隨著Kymab被賽諾菲收購，新元資本也將取得豐厚回報。

另一筆出色的投資案例則是對上海泰沂創(chuàng)業(yè)投資合伙企業(yè)（“上海泰沂”）的注資。2015年，海普瑞使用公司自有資金1.19億元作為有限合伙人參與上海泰沂投資，占比49.58%。上海泰沂為境內(nèi)新藥基金，聚焦早期投資，專注不同階段且具有高技術(shù)壁壘的中國生物醫(yī)藥和生物技術(shù)企業(yè)（包括腫瘤免疫、疫苗等多領(lǐng)域）的投資。目前為止，上海泰沂通過其所投的15個項目中的3個項目的退出已為海普瑞帶來了6680萬元人民幣的回報，在眾多海普瑞的參與的投資基金中回報金額居首位。

作為制藥企業(yè)，品種梯隊和儲備構(gòu)建是制藥企業(yè)未來長期發(fā)展的基礎(chǔ)和生命力，也是判斷一家制藥企業(yè)未來業(yè)績表現(xiàn)的重要指標(biāo)。

通過股權(quán)投資方式，目前海普瑞在研首創(chuàng)藥物超過三十個，其中3款海普瑞具有大中華區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的品種已進入Ⅲ期臨床，憑借著自身豐富的行業(yè)經(jīng)驗與成熟的執(zhí)行能力，海普瑞后續(xù)有望在中國市場商業(yè)化及銷售上述候選產(chǎn)品。

三款后期藥物分別為OncoQuest Inc.的Oregovomab、Resverlogix Corp.的RVX-208和Aridis的AR-301，都有望在3-5年內(nèi)在大中華區(qū)內(nèi)獲批上市。

具體來看，鼠源單克隆抗體Oregovomab為全球首創(chuàng)的抗CA125的腫瘤免疫療法候選藥物，由海普瑞控股子公司OncoQuest研發(fā)。該藥物已完成一項II期臨床試驗，數(shù)據(jù)積極，當(dāng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于晚期原發(fā)性卵巢癌患者，其中位無進展生存期（mPFS）達到41.8個月，約為現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療的3.5倍。目前，國際多中心III期臨床試驗已經(jīng)啟動入組，中國部分的臨床研究批文也在申請中。

卵巢癌是全球最高發(fā)的癌癥之一，中國目前約有32萬卵巢癌患者，每年新發(fā)患者數(shù)約為4.5萬左右，由于早期癥狀并不明顯，約70%以上的卵巢癌確診時已經(jīng)屬于晚期，死亡率位于女性婦科惡性腫瘤之首。Oregovomab憑借II期臨床試驗結(jié)果獲得了美國食藥監(jiān)局FDA與歐盟藥監(jiān)局EMA授予的孤兒藥資格，將加速其上市進程以及后續(xù)的商業(yè)化推廣。此外Oregovomab還有與免疫療法或者靶向藥物聯(lián)合用藥的潛力，一旦成功將更加有助于其后續(xù)的市場前景。

在慢病領(lǐng)域，海普瑞目前進度最快的，是一款BET抑制劑RVX-208（Apabetalone）。2020年一季度，該藥物聯(lián)合包括高強度他汀類藥物在內(nèi)的最佳標(biāo)準(zhǔn)療法，用于近期出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合癥的2型糖尿病患者主要不良心臟事件（MACE）的二級預(yù)防，已獲美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，并且美國FDA同意一旦該品種中期數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示有效性，即可提交新藥上市申請，這也是近五年來美國FDA在心腦血管領(lǐng)域僅授予過的兩項突破性療法中的一個。

中國的糖尿病患者約為1.2億，且發(fā)病率還在逐年增高中，其中71%的患者需接受主要不良心血管事件（MACE）的預(yù)防/治療。此外，RVX-208還提交了有關(guān)關(guān)鍵腎保護及血糖控制的新知識產(chǎn)權(quán)申請。前期臨床研究中顯示，對比安慰劑，腎損傷和低密度脂蛋白（LDL）低于中位值的患者使用RVX-208后，MACE風(fēng)險降低50%和40%，足以證明該藥物的卓越療效以及潛在的臨床獲益。

在抗感染領(lǐng)域，AR-301（Salvecin）是特別針對金黃色葡萄球菌釋放的α-毒素的全人源單克隆IgG1抗體(mAb)，目前正處于全球III期臨床試驗階段，作為其中一部分，中國的患者招募也已開始。

AR-301通過與抗生素標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合用于治療金黃色葡萄球菌引發(fā)的呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）患者。前期已經(jīng)在美國完成的一項I/II期試驗的結(jié)果表明，與僅使用標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療的患者相比，使用AR-301治療的患者一致顯示在機械通氣上耗時更少，根除金黃色葡萄球菌感染的比例更高。AR-301已獲得FDA授予的快速審評通道資格及EMA授予的孤兒藥資格。

此外，海普瑞參股子公司Cantex的治療急性髓細胞白血病-AML的試驗癥全球Ⅲ期臨床試驗也在進行中，另一參股公司Curemark的CM-AT治療兒童自閉癥的適應(yīng)癥計劃在今年在美國提交上市申請。海普瑞還通過投資參股方式進入到了當(dāng)下熱門的非酒精性脂肪肝（NASH）研發(fā)賽道。

海普瑞的主營業(yè)務(wù)在肝素領(lǐng)域，在國內(nèi)長期處于行業(yè)龍頭地位，通過全產(chǎn)業(yè)鏈一體化經(jīng)營平臺的打造，向上，通過肝素粗品自產(chǎn)廠以及多家肝素粗品供應(yīng)商的投資合作，確保自己的穩(wěn)定供應(yīng)，并通過優(yōu)化粗品原料供應(yīng)鏈建設(shè)，以提高肝素供應(yīng)量和收率。向下，作為2010年A股上市時的承諾，公司通過多普樂及其子公司天道的100%的股權(quán)收購，將產(chǎn)業(yè)鏈延伸至下游依諾肝素鈉制劑業(yè)務(wù)。

• 2008年，海普瑞子公司天道的依諾肝素鈉注射液出口哥倫比亞市場

• 2016年在歐洲通過歐洲藥典適應(yīng)性證書（CEP）認(rèn)證，成為歐洲首個依諾肝素鈉注射液的生物類似藥

• 2020年，與山德士合作，依諾肝素鈉注射液獲得美國FDA批準(zhǔn)

目前，公司的依諾肝素鈉注射液已在84個國家完成注冊或正在注冊，共獲得全球37個國家批準(zhǔn)，在21個國家銷售，并進入12大歐盟國家及英國的醫(yī)保體系。

在中國完成產(chǎn)業(yè)鏈整合的同時，海普瑞也將眼光看向更遠。2014年，海普瑞公司通過在美國設(shè)立的全資子公司美國海普瑞，成功收購了美國最大的肝素鈉原料藥生產(chǎn)商美國SPL公司的100%股權(quán)，這一收購，構(gòu)建起海普瑞全球化的肝素原料藥生產(chǎn)、研發(fā)和銷售體系，進一步保障了公司肝素鈉產(chǎn)品原料藥供應(yīng)的穩(wěn)定性和安全性。

2015年，出于對大分子藥物的巨大潛力的看好以及生物科技型公司在研發(fā)生產(chǎn)方面的外包趨勢，也考慮到眾多管線品種的孵化需求，海普瑞收購了美國賽灣生物，一家合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO），一舉成為中資前三大生物制劑CDMO運營商。賽灣生物可以為客戶提供各類重組及天然來源大分子藥物、非病毒載體及基因治療中間體，以及mRNA疫苗有關(guān)關(guān)鍵原料的開發(fā)或商業(yè)化生產(chǎn)。

由此可見，通過投資和收購的方式來補齊公司戰(zhàn)略發(fā)展所需的能力，對海普瑞來說可謂駕輕就熟。

2020年由于新冠疫情的爆發(fā)，賽灣生物已經(jīng)成為現(xiàn)有多個商業(yè)化的mRNA新冠疫苗供應(yīng)鏈中的一員。根據(jù)公告披露，2020年底公司CDMO在手訂單大幅增長98%。從目前各國對疫苗供應(yīng)的緊迫需求來看，2021年公司有關(guān)疫苗供應(yīng)鏈的項目將成為公司的新收入來源。同時，最新研究發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素能夠有效治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）重癥患者伴發(fā)的凝血功能障礙，英國的NICE guide最近也對于新冠患者使用低分子肝素做了推薦和指引。雖然疫情的突然爆發(fā)對人類公共衛(wèi)生來說是巨大挑戰(zhàn)，但海普瑞早年布局賽灣生物、整合全球肝素產(chǎn)業(yè)鏈、且堅決進行制劑自營轉(zhuǎn)型的戰(zhàn)略眼光和布局，不可謂不是“神來之筆”。

根據(jù)公司年報，海普瑞成功克服了新冠疫情全球蔓延的巨大困難，2020年實現(xiàn)營收和扣非同時增長，其中營業(yè)總收入53.32億元，同比增長15.30%；實現(xiàn)扣非后歸母凈利潤5.92億元，同比增長32.74%。若考慮剔除匯率損益及H股相關(guān)發(fā)行費用一次性影響，海普瑞2020年經(jīng)調(diào)整的扣非凈利潤則達到為8.53億元人民幣，較2019年實現(xiàn)近翻番的同比增長（95.7%）。

作為海普瑞的基本盤，公司在肝素業(yè)務(wù)上已經(jīng)基本實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)鏈向制劑轉(zhuǎn)型的戰(zhàn)略目的，通過全球范圍的上中下游布局和強力整合，將長期處于穩(wěn)健的增長態(tài)勢中；同時作為一家成立已20余年的制藥企業(yè)，一方面通過創(chuàng)新的新藥研發(fā)運作模式，完善業(yè)務(wù)布局和新藥品種梯隊，加強臨床和商業(yè)化能力的建設(shè)，推動現(xiàn)有品種的臨床開發(fā)盡快實現(xiàn)產(chǎn)品上市，另一方面通過CDMO的建設(shè)，在把握生物醫(yī)藥領(lǐng)域全球增長機會的同時，為公司管線藥物的臨床研發(fā)提供“便利“。通過投資和產(chǎn)業(yè)布局，公司通往未來之路明確而又清晰，最終也將助力公司從全球領(lǐng)先的肝素企業(yè)成功轉(zhuǎn)型成為一家全球性創(chuàng)新生物醫(yī)藥企業(yè)。