KSQ的CRISPRomics技術平臺利用一套專有的CRISPR-Cas9工具，以更高的精度和更大的工業(yè)化規(guī)模，研究每個人類基因與疾病之間的特異性關系。
CPISPR-Cas9是細菌和古細菌為應對病毒和質粒的不斷攻擊而演化來的適應性免疫防御，用來對抗入侵的病毒及外源DNA。CPISPR-Cas9可應用于基因編輯，把一段作為引導工具的RNA導入DNA，并在此處切斷或做出改變。
KSQ利用該系統(tǒng)，對600多個癌癥模型中20000個人類基因的功能進行了篩選，建成了一個龐大的數(shù)據(jù)庫，使公司能夠確定治療癌癥和自身免疫性疾病的最佳基因靶點。
來源：KSQ Therapeutics官網(wǎng)
華人博士Tim Wang與美國國家科學院院士David聯(lián)合創(chuàng)辦 KSQ Therapeutics是美國馬薩諸塞州的一家生物制藥公司，成立于2015年，致力于開發(fā)以腫瘤和免疫為重點的治療癌癥的候選藥物。 KSQ基于Tim Wang博士的技術創(chuàng)立，他發(fā)明了一種突破性的功能基因組學技術，利用CRISPR-Cas9系統(tǒng)構建全基因組單向導RNA（sgRNA）庫，篩選可以用于癌癥靶向治療的基因。Tim Wang曾入選2017年《福布斯》雜志“30 under 30”榜單。 此外，創(chuàng)始人之一的David Sabatini是麻省理工學院生物學教授、科赫癌癥綜合研究所成員，2016年當選美國國家科學院院士，共發(fā)表120多篇SCI論文。 2021年1月，KSQ宣布任命Qasim Razvi為首席執(zhí)行官，并加入公司董事會。此前，他是一家制藥公司Kiniksa Pharmaceuticals的運營高級副總裁和首席商務官，在生物制藥行業(yè)具有豐富的管理經(jīng)驗。 USP1抑制劑KSQ-4279預計今年申請IND KSQ-4279是KSQ在進行的USP1抑制劑項目的臨床候選者。USP1(泛素特異性肽酶1）可通過促進DNA修復來幫助癌細胞存活。USP1抑制劑可抑制癌癥細胞DNA修復過程，從而促使癌細胞衰亡。 2020年10月24日，KSQ 在第32屆EORTC-NCI-AACR分子靶點和癌癥治療研討會（ENA 2020）上宣布，臨床前數(shù)據(jù)顯示，其USP1抑制劑候選項目KSQ-4279可增強PARP抑制劑的療效。 在多種卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠模型中，KSQ-4279 聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕利（Lynparza ）比單獨使用其中任一種藥物都更加有效。 PARP（poly ADP-ribose polymerase）是一種DNA修復酶，在DNA損傷修復和細胞凋亡中發(fā)揮重要作用。PARP和BRCA是細胞內兩種重要的DNA損傷修復機制，前者主要是修復DNA單鏈損傷，后者主要修復DNA雙鏈損傷，共同保證細胞內的DNA損傷得到及時修復而避免癌變。 PARP抑制劑是第一種成功利用合成致死概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。該抑制劑可以通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促進腫瘤細胞凋亡，成為治療卵巢癌等腫瘤的靶向新藥。 健康細胞內存在多條修復DNA的信號通路，因此僅抑制PARP對其影響不大。但攜帶BRCA1/2突變和其他同源重組修復缺陷（HRD）的癌癥患者體內發(fā)生基因突變，破壞了其它DNA修復通路，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。 然而，并不是所有攜帶BRCA1/2突變或其它同源重組缺陷的癌癥患者都能響應PARP抑制劑，且一些最初響應PARP抑制劑的患者逐漸也會發(fā)展出耐藥性。為了擴大PARP抑制劑的效用，KSQ采用了聯(lián)合療法。 KSQ的首席科學官 Frank Stegmeier表示，與PARP抑制劑相比，KSQ-4279抑制了不同但互補的DNA修復通路。在BRCA缺陷臨床前模型中，無論是單藥治療，還是與PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合，KSQ-4279都表現(xiàn)出了劑量依賴性腫瘤生長抑制作用，顯示出治療卵巢癌和三陰性乳腺癌(TNBC)的潛力。 KSQ有信心將KSQ-4279應用于臨床試驗，計劃將于今年提交新藥臨床試驗申請（IND）。 發(fā)現(xiàn)新基因靶點CT-1，用于研發(fā)eTIL免疫療法 免疫成為繼手術、化療和放療之后的第四種腫瘤治療模式。免疫療法通過恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，從而控制與清除腫瘤。免疫細胞治療是免疫療法中較活躍的一個分支，目前的免疫細胞療法有CAR-T、TCR-T以及由美國科研人員牽頭的TIL療法等。 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）是離開血液循環(huán)，遷移到腫瘤附近的淋巴細胞。這些淋巴細胞中有部分是針對腫瘤特異性突變抗原的T細胞，是“攻打”變異細胞的最強免疫細胞。TIL細胞可以殺傷癌細胞，但具有殺傷性的T細胞數(shù)量較少，而且還會受到腫瘤微環(huán)境、PD-1的限制。 TIL細胞治療是從手術切除的腫瘤組織中分離出TIL細胞，在體外進行培養(yǎng)擴增，然后在患者化療后輸回他們體內，輸回患者體內的TIL細胞可以存活很長時間。這類療法擁有30多年的歷史，最早用于惡性黑色素瘤，近年來在乳腺癌、肺癌等多種實體瘤中都體現(xiàn)出較好的療效。 2020年2月，KSQ在多基因組規(guī)模的體內T細胞篩查過程中，使用CRISPRomics發(fā)現(xiàn)了潛在活性優(yōu)于PD-1的基因靶點CT-1，可用于開發(fā)工程化腫瘤浸潤淋巴細胞（eTIL）療法。KSQ-001是該公司eTIL療法方面候選細胞治療產品。 PD-1又稱程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。通過向下調節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細胞的反應，以及通過抑制T細胞炎癥活動來調節(jié)免疫系統(tǒng)并促進自身耐受。這可以預防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。 CT-1編輯的T細胞在人體內的抗腫瘤活性增加了10倍，而且CT-1編輯的TIL細胞能夠促進細胞因子的分泌。 與武田基于CRISPRomics平臺合作 2019年10月，KSQ與生物技術公司CRISPR宣布一項許可協(xié)議。CRISPR 是生物技術行業(yè)內一家領先的基因編輯公司，利用其專有的 CRISPR-Cas9 平臺開發(fā)針對嚴重疾病的變革性基因藥物。 根據(jù)該協(xié)議，CRISPR公司獲得KSQ某些非獨家知識產權（IP），可使用通過KSQ專有的CRISPRomics系統(tǒng)確定的基因靶點。KSQ獲得CRISPR公司的非獨家IP，可用CPISPR的專有編輯技術來編輯基因靶點，作為其當前和未來eTIL計劃的一部分。 此外，在2021年1月，KSQ與日本武田制藥（Takeda）公司結成戰(zhàn)略合作關系，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化新型免疫腫瘤療法。KSQ 授予武田獨家的全球版稅許可證，用于開發(fā)、制造和商業(yè)化通過 CRISPRomics 平臺確定的細胞和非細胞治療產品。這筆交易包括KSQ先前確定和驗證的兩個 T 細胞目標，并有可能另外引入兩個 T 細胞目標。兩家公司還將合作開發(fā)可以調節(jié)自然殺傷（NK）細胞靶點的治療方法。 “KSQ的CRISRomics平臺是一項強大的技術，幫助我們根據(jù)我們的免疫腫瘤學戰(zhàn)略確定新的目標。”武田腫瘤藥物研發(fā)和免疫學部門負責人Lo?c VINCENT介紹道。 8000萬美元C輪融資 2017年10月2日，KSQ宣布進行B輪融資，F(xiàn)lagship Pioneering聯(lián)合Polaris Partners、ARCH Venture Partners和Alexandria Real Estate Equities進行投資，總金額達7600萬美元。 2018年9月28日，KSQ宣布進行C輪融資，本輪投資者為包括Flagship Pioneering在內的8家公司，總金額為8000萬美元。KSQ將用這筆資金來推動其藥物項目KSQ-4279進入臨床階段。 美國Lovance公司LN-145獲FDA突破性療法認定，北京卡替研發(fā)超級TIL TIL療法與CAR-T和TCR-T細胞療法的區(qū)別在于，T細胞不需要經(jīng)過基因工程的改造。TIL療法由靶向癌細胞中多種抗原的T細胞組成，因此可以通過多個靶點對癌細胞進行攻擊。而CAR-T和TCR-T細胞療法通常只能靶向一個抗原，這讓癌細胞更容易對它們產生抗性。與CAR-T，TCR-T相比，TIL療法具有多靶點、副作用小等優(yōu)點，對于治療難治性實體瘤很有幫助。 Lovance Biotherapeutics是美國一家已上市的生物技術公司，較早提出TIL療法。其自主研發(fā)的創(chuàng)新T細胞免疫療法LN-145已經(jīng)獲得美國FDA的突破性療法認定。FDA已批準LN-145的快速通道，用于治療在化療期間或化療后進展的復發(fā)性、轉移性或持續(xù)性宮頸癌患者。 該公司針對黑色素瘤的lifeleucel療法將在今年遞交上市申請，一旦FDA批準，這將是首款用于治療實體瘤的細胞免疫療法，給癌癥患者帶來巨大的獲益。 北京卡替醫(yī)療（Chineo）有限公司是CAR-T免疫療法領域的領先企業(yè)，自主研發(fā)了超級TIL療法。 與美國傳統(tǒng)的TIL療法不同，超級TIL療法（Super TIL）是將TIL從患者血液中提取出來后，用專利技術在體外進行基因改造，制備成“超級TIL”細胞。這部分TIL細胞擁有攻克腫瘤微環(huán)境障礙的能力，以及在體內近乎無限復制擴增的能力。然后再將“超級TIL”細胞回輸給病人，對腫瘤進行靶向殺傷。 2020年8月7日，由第二屆中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）理事長李進教授主持的一項不限癌種、多中心的治療實體瘤的細胞治療臨床研究項目在上海東方醫(yī)院正式啟動，本次臨床研究應用的正是卡替公司的“超級TIL”細胞。 在黑色素瘤和宮頸癌之外，TIL療法針治療其它類型癌癥的成功率并不高，可能還是因為從患者腫瘤組織中收集的TIL中，能夠殺傷癌細胞的T細胞很少。但如果要對TIL進行篩選測序，又會延長治療時間。KSQ基于CT-1靶點的eTIL療法，能夠提高T細胞抗腫瘤活性，或許會給TIL技術領域帶來新的機遇。 關于Flagship Pioneering Flagship是一家成立于2000年的風險投資公司，投資領域主要在生物科技、醫(yī)療保健、信息技術領域。自2000年成立以來，該公司已經(jīng)發(fā)起和培育了100多家科學企業(yè)。到目前為止，公司得到了超過30億美元的總資本承諾。
