禮來推動信迪利單抗走向海外市場
3月1日開始，新版醫(yī)保目錄正式執(zhí)行，4款國產(chǎn)PD-1在醫(yī)保準(zhǔn)入賽道基本走到了同一起點，不止步于國內(nèi)市場，國產(chǎn)PD-1也紛紛開始了揚帆出海的新旅程。3月21日上海，禮來與信達生物宣布達伯舒?（信迪利單抗注射液）非鱗狀非小細胞肺癌一線治療新適應(yīng)癥正式上市。在發(fā)布會后，禮來中國總裁兼總經(jīng)理季禮文就雙方的合作以及就信迪利單抗注射液未來的戰(zhàn)略考慮接受了賽柏藍的專訪。2021年2月2日，禮來與信達生物聯(lián)合開發(fā)的信迪利單抗注射液聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的非鱗狀非小細胞肺癌(nsqNSCLC)的一線治療的新適應(yīng)癥正式獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。這是達伯舒繼2018年12月首次獲得NMPA批準(zhǔn)用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤后，所獲批的第二項適應(yīng)癥。此前，禮來正式宣布將把其與信達生物合作開發(fā)的信迪利單抗注射液正式從中國推向海外市場，主要涉及北美、歐洲以及其他地區(qū)。2019年，信迪利單抗注射液（10ml:100mg）從7838元降價到2843元，降幅超過60%，推動用于經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥進入醫(yī)保，成為首個進入國內(nèi)醫(yī)保的PD-1產(chǎn)品。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授在上述發(fā)布會上表示，最初進口的PD-1抗癌藥在中國獲得一線治療肺癌適應(yīng)癥時，價格近4萬元/月，只有5%左右的肺癌患者可以用到這類創(chuàng)新藥。如今隨著國產(chǎn)PD-1抑制劑獲批肺癌適應(yīng)癥，并通過醫(yī)保談判進入醫(yī)保，預(yù)計在兩三年惠及超50%的中國肺癌患者，尤其是讓中低收入的肺癌患者，可以真正體驗到一線化療+免疫治療的最新治療方案。就海外市場的定價策略，季禮文在專訪中對賽柏藍表示，由于該產(chǎn)品尚未在海外市場獲得監(jiān)管審批，審批后才能做定價，所以目前為止沒有形成定價策略。
（禮來中國總裁兼總經(jīng)理季禮文）
至此，四大國產(chǎn)PD-1均開啟了海外市場的商業(yè)化征程。
禮來有望開拓肺癌領(lǐng)域影響力
事實上，早在去年8月，禮來就獲得了信達生物授予的信迪利單抗在中國以外地區(qū)的獨家許可，禮來方面表示將把這款產(chǎn)品帶給全球患者。追溯起來，禮來與信達生物的合作最早于2015年3月達成。根據(jù)雙方的合作條款，禮來制藥和信達生物將在中國共同開發(fā)和商業(yè)化包括達伯舒?（信迪利單抗注射液）在內(nèi)的腫瘤藥物。禮來與信達生物合作的范圍涵蓋新藥研發(fā)，臨床研究，生產(chǎn)質(zhì)量和市場銷售，有評論指出雙方已建立起一個由中國創(chuàng)新藥企與全球制藥巨頭之間的全面戰(zhàn)略合作——這也被稱為迄今為止中國生物制藥企業(yè)與跨國藥企之間最大的合作之一。就雙方的聯(lián)姻，季禮文對賽柏藍說道，整個過程中雙方企業(yè)都是緊密合作，包含了從一開始研發(fā)到之后的商業(yè)化銷售。從一開始兩家公司就一起參與到了臨床開發(fā)，比如說臨床研究的設(shè)計以及一些數(shù)據(jù)的評審等，此外雙方公司通過一起合作，來確保臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量以及臨床試驗的質(zhì)量可以獲得中國監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)，之后兩家公司也會共同來推動達伯舒的商業(yè)銷售。季禮文進一步表示，腫瘤是禮來非常重要的戰(zhàn)略疾病領(lǐng)域之一，此次達伯舒肺癌適應(yīng)癥的獲批將幫助禮來進一步提高在肺癌領(lǐng)域的影響力。達伯舒對禮來中國來說將是最重要的產(chǎn)品，也是未來其在中國業(yè)務(wù)發(fā)展的重點。此外不僅是中國市場，對于禮來全球，這個產(chǎn)品也將是重點關(guān)注的產(chǎn)品。目前，信迪利單抗另有三項新增適應(yīng)癥申請("sNDA")已獲NMPA受理審評。同時還有超過二十多個臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。肺癌是目前中國發(fā)病率和死亡率排名第一的惡性腫瘤，可謂深耕腫瘤領(lǐng)域藥企的兵家必爭之地。據(jù)賽柏藍查詢，除了信迪利單抗，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗，百濟神州的替雷利珠單抗均已獲批聯(lián)合化療治療肺癌的適應(yīng)癥。
PD-1開啟萬元價格時代
據(jù)悉，信迪利單抗注射液的臨床研究工作，也在全球同步開展中。臨床研究的多地開展以及對外尋求商業(yè)化合作，是國內(nèi)的PD-1玩家都在嘗試的品種培育路徑。西南證券杜向陽團隊認為，在國內(nèi)PD-1單抗競爭激烈，價格下行的情況下，開發(fā)海外權(quán)益lisence out不失為較好的出路。借助合作方在海外成熟的銷售渠道，國內(nèi)藥企或有機會分享全球PD-1單抗市場。2020年底的醫(yī)保談判開啟了PD-1產(chǎn)品的萬元價格時代。在2020年12月的價格談判中：恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗價格降幅達到85%，四大適應(yīng)癥全部進入醫(yī)保；百濟神州替雷利珠單抗價格降幅達到80%，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌兩項適應(yīng)癥納入醫(yī)保支付；君實生物特瑞普利單抗價格降幅超70%，是新版目錄中唯一用于黑色素瘤治療的PD-1產(chǎn)品。有分析指出，按照醫(yī)保報銷70%-80%來計算，三家PD-1產(chǎn)品年度治療費用的支付范圍在0.9-2.2萬元左右。加上年支付價格約為2.9萬元的信達醫(yī)藥信迪利單抗，PD-1產(chǎn)品正式進入萬元時代。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授在上述發(fā)布會上指出，“我們中國的抗腫瘤藥物特別是PD-1類藥物的價格目前在全球?qū)儆谕莸?，但免疫治療領(lǐng)域卻幾乎和全球最優(yōu)秀的臨床研究同步?！?/span>值得注意的是，雖然跨國藥企PD-1還沒有加入進醫(yī)保的價格戰(zhàn)，但是在國產(chǎn)PD-1的降價潮之下，默沙東和百時美施貴寶也開始做出應(yīng)對。2020年醫(yī)保談判結(jié)果公布的同日，默沙東宣布自2021年1月1日起，對首次使用帕博利珠單抗的患者，保持原有“買2贈2”的捐贈計劃并將后續(xù)捐贈擴展至“2+N”，但患者累計使用量最多不得超過24個月。相比此前兩年費用57萬元，降價幅度達到75%。無獨有偶，百時美施貴寶也增加了贈藥數(shù)量，納武利尤單抗由原來的“首次3+3，后續(xù)3+4循環(huán)”調(diào)整為年度“3+3，后續(xù)3+X”。在新方案下，患者年自付比例較上市價格最高降幅超75%，基本追趕上了國產(chǎn)PD-1進醫(yī)保的降幅。
4款國產(chǎn)PD-1揚帆出海
根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)，信達生物未經(jīng)審計的PD-1銷售收入達到22億元，處于領(lǐng)先地位；君實生物2020年營收達15.9億元，同比大幅增長105.77%，其中PD-1貢獻了主要收入；百濟神州2020年的PD-1銷售收入為10.55億元；至于未公布銷量的恒瑞的PD-1，有預(yù)測銷量可能在40億-50億元之間。據(jù)賽柏藍梳理，除了信迪利單抗的醫(yī)保報銷將于2021年12月31日到期外，其余3款國產(chǎn)PD-1的醫(yī)保報銷時期一直持續(xù)到2022年12月31日。隨著3月1日，新版醫(yī)保目錄的正式落地，上述幾款國產(chǎn)PD-1也將迎來新一輪的以價換量，至于在醫(yī)保的加持下，它們將給出怎樣的市場表現(xiàn)，業(yè)內(nèi)也是十分期待。除了腰斬式降價進醫(yī)保外，國產(chǎn)PD-1也不約而同的走向了出海之路。在日前的公告中，君實生物表示已經(jīng)與Coherus公司達成11.1億美元的商業(yè)化合作，后者將負責(zé)特瑞普利單抗在美國和加拿大的開發(fā)和商業(yè)化；至于海外布局方面，目前特瑞普利單抗有包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等在內(nèi)30項臨床研究正在全球開展，其中包括15項關(guān)鍵注冊臨床試驗。君實生物也表示，未來兩年將計劃向FDA提交更多新適應(yīng)癥的上市申請，用于治療包括非小細胞肺癌在內(nèi)的多種罕見和高發(fā)癌癥。目前，君實生物已經(jīng)向FDA滾動提交了特瑞普利單抗用于鼻咽癌治療的BLA，繼首個國產(chǎn)PD-1之外，特瑞普利單抗成為了首個向FDA遞交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗。值得注意的是，除了海外市場的布局，為了進一步開發(fā)國內(nèi)市場，君實生物已經(jīng)與阿斯利康達成合作，希望借助阿斯利康的縣域市場，讓特瑞普利單抗進一步下沉。2021年1月，百濟神州與諾華就替雷利珠單抗在多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)與商業(yè)化達成22億美元的授權(quán)合作。另有數(shù)據(jù)顯示，替雷利珠單抗是最早在海外開展臨床試驗且目前擁有全球臨床試驗數(shù)量最多的國產(chǎn)PD-1 單抗，目前共有15項注冊性臨床試驗在全球展開。僅在美國，替雷利珠單抗就有6項不同適應(yīng)癥在進行第三階段的關(guān)鍵性臨床，包括2線非小細胞肺癌、1線肝細胞癌、1線胃癌、1線食管鱗狀細胞癌等。2020年4月，恒瑞醫(yī)藥通過公告表示，已經(jīng)將卡瑞利珠項目有償許可給韓國生物制藥公司CrystalGenomics，后者獲得卡瑞利珠在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利。此外，恒瑞也在布局國際多中心的臨床試驗。2019年4月，恒瑞發(fā)布公告稱，F(xiàn)DA已完成卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療肝細胞癌的國際多中心III期臨床試驗研究的安全性審查，同意即將開展的III期臨床試驗，并在無進展生存期期中分析結(jié)果達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)標(biāo)準(zhǔn)時，提前申報生產(chǎn)。就國產(chǎn)PD-1走向海外市場，季禮文在賽柏藍的專訪中表示，“從禮來的角度看，整個PD-1、PD-L1免疫市場非常巨大，也看到很多企業(yè)在海外市場上尋找合作伙伴進行推廣。但是我認為一個藥要想成功，一開始就要大家緊密合作，而不是說達伯舒這個藥品最后一分鐘才想到是不是要在海外市場上尋找合作伙伴”。
泡沫之下，藥企憑何制勝市場
據(jù)西南證券不完全統(tǒng)計，全球在研PD-1/PD-L1已經(jīng)有約154個，中國企業(yè)參與的合作研發(fā)超過半數(shù)，目前在中國上市的PD-1/PD-L1產(chǎn)品已經(jīng)有8款。全國人大代表、江蘇恒瑞醫(yī)藥集團有限公司前董事長孫飄揚也在日前指出：PD-1是最典型的、重復(fù)最多的例子——因為PD-1涉及的適應(yīng)癥最廣，市場也最急需，企業(yè)積極性很高，加上資本的推波助瀾，PD-1的泡沫炒得很高。不過近日也傳出了一些PD-1市場有所冷卻的信號——默沙東、百時美施貴寶、羅氏均被傳出在國外撤銷了PD-1產(chǎn)品的相關(guān)適應(yīng)癥。3月4日晚，百奧泰宣布終止兩款在研新藥的臨床試驗，其中一款正是PD-1。資料顯示，該PD-1處于臨床二期階段，截至2020年底，百奧泰在該PD-1研發(fā)項目累計投入已達到5197.45萬元。除了臨床試驗慘遭折戟外，百奧泰還在公告中提到，“PD-1單抗的研發(fā)賽道已經(jīng)變得擁擠......為合理配置公司研發(fā)資源，聚焦研發(fā)管線中的優(yōu)勢項目，決定終止上述臨床試驗?！?/span>除了中途退出的玩家外，仍在市場上一較高下的PD-1又該如何發(fā)力？有分析指出，獲批大適應(yīng)癥、進入醫(yī)保以及完善的商業(yè)推廣團隊是PD-1大品種的必備特征。就此，季禮文在專訪中向賽柏藍指出，一個廣的適應(yīng)癥對于PD-1免疫療法的藥物來說是成功的關(guān)鍵因素，因為適應(yīng)癥越多，它成功的概率也多。進一步來看，在開拓適應(yīng)癥的過程中，也要呈現(xiàn)出非常強的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。關(guān)于醫(yī)保準(zhǔn)入，的確醫(yī)保準(zhǔn)入對于藥品成功起到至關(guān)重要的作用。禮來和信達始終秉著開放態(tài)度，更加積極配合政府做好醫(yī)保談判準(zhǔn)備工作。最后他認為商業(yè)化團隊還是其次的，最重要的是做好醫(yī)生教育。當(dāng)然教育是基于產(chǎn)品到底是不是出色，也是基于循證醫(yī)學(xué)，之后才是快速響應(yīng)的成熟的商業(yè)化團隊，比如說做好最后一公里的醫(yī)院進藥等。吳一龍教授也提到，醫(yī)保政策從出來到落地往往還有一個時間差，如何盡快縮短其中的時間差，也是目前需要重視的一個重要問題。無論是斷腕式降價進醫(yī)保、還是不斷鎖定大適應(yīng)癥的孤注一擲，亦或是尋求合作出海遠航，可以說，對于國產(chǎn)PD-1們，走向藥王的道路都注定不會輕松。
