2021年3月30日，歌禮制藥（1672.HK）發(fā)布2020全年業(yè)績，其中以FASN抑制劑系列為代表的脂質(zhì)代謝通路和PD-L1小分子口服抑制劑為核心的抗腫瘤管線尤為引人注目。作為一家在抗病毒（乙肝、HIV）和代謝綜合癥領(lǐng)域（NASH）研發(fā)頗有建樹的創(chuàng)新藥公司，歌禮如何切入競爭更為激烈的腫瘤領(lǐng)域成為市場頗為關(guān)心的問題。而歌禮的加入，會對當(dāng)下的腫瘤研發(fā)產(chǎn)生怎樣的增量呢？全球癌癥統(tǒng)計報告（GLOBOCAN）顯示，2020年新發(fā)腫瘤病例1930萬，且增速明顯，預(yù)計至2040年全球腫瘤新發(fā)病例將在2020年基礎(chǔ)上增加47%，增至2840萬例。腫瘤已經(jīng)成為全球疾病相關(guān)死亡的主要原因。
對于各型腫瘤的發(fā)病機制及抗腫瘤藥物的研發(fā)一直以來都是醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，到目前為止已有超過200多種抗腫瘤藥物獲批上市，用于治療約40種腫瘤疾病。但通過對美國國家監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)注冊數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析表明，各類腫瘤患者的5年生存率與獲批上市的抗腫瘤藥物數(shù)量的增長并無明顯相關(guān)性。
腫瘤治療的發(fā)展仍然有賴于對腫瘤發(fā)病機制的進一步探索。尋找高效低毒，作用靶點明確的抗腫瘤藥物或者有效的聯(lián)合用藥方案是當(dāng)前藥理學(xué)以及臨床治療學(xué)共同關(guān)注的焦點問題。
研究者發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞能夠進行能量代謝重塑。葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝等代謝途徑的改變, 對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移起著非常重要的作用。腫瘤代謝途徑對腫瘤的治療具有重要作用, 腫瘤代謝途徑的研究已成為近年來研究熱點。
腫瘤細(xì)胞中的脂代謝發(fā)生了特異性的變化, 這些改變影響了細(xì)胞生長、增殖、分化及遷移過程。抑制脂肪酸合成可以削弱細(xì)胞增殖和存活的能力,而脂肪酸合成酶(fatty acidsynthase, FASN)正是針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性脂肪酸合成的關(guān)鍵。此外它還通過介導(dǎo)主要致癌途徑的信號傳導(dǎo)（包括磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K/AKT）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2））和調(diào)節(jié)細(xì)胞機制（包括自噬、DNA修復(fù)和溶酶體生物發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄）參與了腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞周期調(diào)控，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此抑制FASN的過度表達(dá)，不僅選擇性地抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移 ，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且對于正常細(xì)胞幾乎沒有影響。由此FASN抑制劑成為了腫瘤治療的關(guān)鍵靶點。
圖1 FASN在腫瘤中的分子機理
FAO：脂肪酸氧化；TFEB：轉(zhuǎn)錄因子EB；PI3K/AKT：磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B;mTOR: 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白；Cav1：小窩蛋白；ATG1：自噬相關(guān)蛋白1；ERK1/2：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2；PARP：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；(Fatty Acid Synthase: An Emerging Target in Cancer. Molecules 2020, 25, 3935; doi:10.3390/molecules25173935)
將目光關(guān)注到腫瘤治療領(lǐng)域的歌禮制藥（1672.HK），為其創(chuàng)新藥研發(fā)管線中首個FASN抑制劑（ASC40）選擇了以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療作為突破口。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科年會（ESMO）上公布的一項由研究者發(fā)起的應(yīng)用FASN抑制劑TVB-2640（歌禮代號：ASC40）聯(lián)合貝伐珠單抗用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的II期臨床結(jié)果顯示，該方案的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了65%，其中完全緩解率（CR）20%，部分緩解率（PR）45%；6個月 PFS率為47%，顯著優(yōu)于歷史對照（BELOB 16%，P=0.01）。在今年的3月30日，歌禮制藥在公布2020年年報之際，宣布將加速在腫瘤領(lǐng)域的投資，并計劃在中國啟動ASC40(TVB-2640)聯(lián)合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性II期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細(xì)胞瘤首次復(fù)發(fā)患者）。膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主任委員兼秘書長，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腫瘤綜合治療中心主任，中國II期臨床研究的主要研究者李文斌教授在看到了ASC40聯(lián)合貝伐珠單抗在美國開展的II期臨床研究結(jié)果數(shù)據(jù)時，非常的振奮，并表示對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療，腫瘤代謝途徑干預(yù)和免疫療法是最重要的兩個研究方向。在腫瘤治療創(chuàng)新藥物研發(fā)的賽道上，而相較于同質(zhì)化競爭越來越激烈的PD-1/PD-L1、CD19、HER2、VEGF/VEGFR等靶點，F(xiàn)ASN抑制劑的研發(fā)中只有ASC40已經(jīng)開始了臨床階段的研究，歌禮顯然已經(jīng)站在了腫瘤脂代謝途徑創(chuàng)新藥研發(fā)的第一隊列。
表1：TVB2640（ASC40）全球開展用于腫瘤治療臨床試驗匯總，數(shù)據(jù)來源于https://clinicaltrials.gov
隨著近年對于腫瘤代謝研究的深入，已經(jīng)可以區(qū)分腫瘤細(xì)胞中不同的基因突變對代謝重編程的影響，進而可以發(fā)現(xiàn)與這些驅(qū)動突變相關(guān)的代謝具有的代謝弱點，而加以精準(zhǔn)治療干預(yù)。將不同基因突變的非小細(xì)胞肺癌株（EGFR、FGFR、KRAS等突變）暴露在一系列的代謝抑制劑中，通過研究代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，可以確定不同基因型代謝的偏向性，如EGFR活化促進絲氨酸和核酸合成，F(xiàn)GFR活化增強有氧糖酵解和乳酸循環(huán)（Identification of metabolicvulnerabilities of receptor tyrosine kinases-driven cancer. Nat Commun.2019 ，10(1):2701）。隨著精準(zhǔn)醫(yī)藥的發(fā)展，患者的基因檢測已為常態(tài)，根據(jù)不同的基因型的腫瘤對代謝通路敏感性大數(shù)據(jù)和規(guī)律，聯(lián)合使用代謝通路調(diào)節(jié)藥物，可以提高現(xiàn)有靶向藥物的治療效果。對于腫瘤微環(huán)境的深入理解，脂質(zhì)代謝通路在腫瘤免疫治療中的機遇也逐步呈現(xiàn)。2021年2月，美國St Jude Children’s Research Hospital的遲洪波教授團隊在Nature上發(fā)表題為《Lipid signalling enforces functionalspecialization of Treg cells in tumours》的文章中報道，在腫瘤微環(huán)境中，抑制FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成通路可以抑制Treg細(xì)胞的功能成熟，在不增加自身免疫炎癥風(fēng)險的前提下降低Treg細(xì)胞對免疫治療的抑制。該研究發(fā)現(xiàn)SREBP（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，sterol-regulatory-element-bindingproteins)在腫瘤中的Treg細(xì)胞表達(dá)上調(diào)。SREBP的活性缺失顯著抑制了腫瘤的生長（Foxp3CreScapfl/fl試驗組，紅色曲線，相對Foxp3CreScap+/fl，黑色曲線）。SREBP的活性缺失組動物使用PD-1抗體后（Foxp3CreScapfl/fl+anti-PD-試驗組），可以顯著提高PD-1抗體抑制腫瘤的效果。進一步研究表明在瘤內(nèi)Treg細(xì)胞中，SREBP可以激活FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成和甲羥戊酸(mevalonate)兩條代謝途徑。因為腫瘤微環(huán)境中缺乏脂質(zhì)，Treg細(xì)胞中依賴于FASN進行自身脂肪酸合成，以活化和成熟，并幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。而其它器官中的Treg可以不依靠FASN進行脂肪酸合成。因此，利用FASN抑制劑，可以選擇性的抑制瘤內(nèi)的Treg，降低免疫抑制，進一步提高免疫治療的效果。
圖2 腫瘤內(nèi)Treg脂質(zhì)代謝抑制（紅色）聯(lián)合PD-1抗體抑制腫瘤效果
(Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature. Vol 591. 11 March 2021)
從歌禮官方發(fā)布的公告可以了解到，歌禮的腫瘤管線包括了腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點抑制劑兩種機制，四款藥物。其中除了即將在中國開展關(guān)鍵II期臨床研究的ASC40以外，還包括新一代FASN抑制劑ASC60，以及兩款自研的口服PD-L1小分子抑制劑。歌禮的腫瘤管線在亮相之初就在競爭激烈的腫瘤領(lǐng)域擁有強大的競爭優(yōu)勢。圖3 歌禮腫瘤脂質(zhì)代謝與口服檢查點抑制劑產(chǎn)品管線
從歌禮在腫瘤領(lǐng)域布局管線的適應(yīng)癥來看，F(xiàn)ASN系列抑制劑面對的是不折不扣的“藍(lán)?！笔袌??！赌X膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》（2018版）披露，我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率約為5～8/10萬人，但目前尚無針對標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)。除了腦膠質(zhì)瘤外，F(xiàn)ASN抑制劑還有望應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種在腫瘤進展過程中高度表達(dá)FASN實體腫瘤的潛力，應(yīng)用市場具備極大的擴容空間。而且FASN抑制劑主要針對腫瘤的脂質(zhì)代謝通路進行干預(yù)，和目前主流的抗血管生成（Angiogenesis）、腫瘤靶向治療、免疫療法等具備聯(lián)用基礎(chǔ)。目前已經(jīng)有較多體外和動物實驗結(jié)果表明，F(xiàn)ASN抑制劑和其他機制聯(lián)用，抑制腫瘤效果較單藥更為顯著。而ASC40和BEV聯(lián)用的II期數(shù)據(jù)也為這一方向提供了寶貴的臨床支持，如能FASN抑制劑系列成功商業(yè)化，可通過和現(xiàn)有不同機制抗腫瘤藥物聯(lián)用，獲得更廣闊的商業(yè)化空間，紅海不紅。除此之外，極強的研發(fā)執(zhí)行力也是歌禮布局腫瘤領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)的核心要素。歌禮曾經(jīng)僅用33個月 即實現(xiàn)了從一款藥物的IND獲批到收獲新藥證書。董事長吳勁梓博士和CSO何菡萏博士在腫瘤領(lǐng)域深耕多年，具備領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)團隊發(fā)力腫瘤市場的戰(zhàn)略眼光和能力。我們期待歌禮能再接再厲，將FASN乃至脂質(zhì)代謝通路研究盡早推進至商業(yè)化階段，惠及廣大癌癥患者。
