從美國FDA每年批準的新活性實體來看，近年來首創(chuàng)機制（First in class）新藥一直保持著30%~40%份額的水平。這類藥物由于具有全新的作用機制，比其他藥物更容易獲得法規(guī)資格認定，總體的臨床開發(fā)周期更短。
市場潛力巨大
首創(chuàng)機制新藥雖然開發(fā)風(fēng)險極高，但其所帶來的巨大市場潛力吸引著醫(yī)藥企業(yè)“傾情”投入。一般而言，首個上市的首創(chuàng)機制新藥往往能夠占據(jù)該類藥物70%或者更大的市場份額。比如CDK4/6抑制劑帕博西尼、PARP抑制劑奧拉帕尼和BTK抑制劑依魯替尼等。
首創(chuàng)機制新藥開發(fā)能夠解決未滿足的臨床需求，在開發(fā)過程中更易獲得監(jiān)管審評機構(gòu)的支持，項目開發(fā)上擁有先發(fā)優(yōu)勢，且擁有更高的產(chǎn)品估值、更廣闊的市場機會。 目前，在生命科學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)研究方面，我國還比較薄弱，且與世界領(lǐng)先水平存在較大差距。根據(jù)科睿唯安與中國科學(xué)院合作的《2019研究前沿》報告分析，中美兩國在生命科學(xué)相關(guān)的基礎(chǔ)研究學(xué)科，如臨床醫(yī)學(xué)和生物科學(xué)領(lǐng)域均存在較大差距。 德溫特專利數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國藥物（無論是大分子藥物還是小分子藥物）相關(guān)專利申請數(shù)量均已超越美國，占據(jù)世界首位。中美兩國的藥物專利申請總量占全球藥物專利申請量的2/3以上。但我國專利申請主體是高校或研究機構(gòu)，且申請專利的授權(quán)率、多國申請率和可轉(zhuǎn)化率均較低，并不能為整個生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供足夠的創(chuàng)新支持。全球生命科學(xué)領(lǐng)域，原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)的知識產(chǎn)權(quán)還主要掌握在歐美國家手中，這對于我國藥企將這些專利技術(shù)進行應(yīng)用性拓展和產(chǎn)品的全球化開發(fā)來說，相當(dāng)于設(shè)置了重重障礙。在此情況下，進行首創(chuàng)機制藥物研發(fā)不失為一種較好的選擇。 研發(fā)三大策略 鑒于現(xiàn)有基礎(chǔ)研究還不足以支持完全的原創(chuàng)新藥開發(fā)，我國藥企開發(fā)首創(chuàng)機制新藥，可以考慮以下三種策略： 緊跟全球前沿靶點 利用科學(xué)文獻、專業(yè)會議信息、專利數(shù)據(jù)以及商業(yè)化情報等，更緊密地跟蹤全球前沿靶點的開發(fā)動態(tài)。往往首創(chuàng)機制新藥項目在開發(fā)早期能獲得的公開信息有限，因此利用商業(yè)化數(shù)據(jù)庫強大的情報收集系統(tǒng)進行跟蹤，是不錯的選擇。其中，通過專利視角來跟蹤相關(guān)首創(chuàng)機制新藥項目的研發(fā)進展，已成為領(lǐng)先藥企的重要策略之一。 以靶點HPK1為例，從2019年AACR（美國癌癥研究協(xié)會年會）首次公開報道開始，該靶點逐漸進入國內(nèi)研發(fā)企業(yè)的視野，發(fā)展至今已經(jīng)成為相關(guān)研發(fā)企業(yè)臨床前管線中的“?？汀薄ortellis的專利數(shù)據(jù)顯示，從2018年起，全球關(guān)于該靶點公開的專利申請已超過34項，其中近一半是跨國藥企進行的專利布局。眾多跨國藥企的參與，也暗示著該靶點可能會是一個潛在的重要腫瘤免疫靶點。目前，全球最快的項目，研究進度已開展first in human，而領(lǐng)先的國內(nèi)企業(yè)也進入IND申報研究階段。 充分發(fā)掘項目開發(fā)潛力 在對相同靶點開發(fā)時，企業(yè)亦可以利用各自的技術(shù)優(yōu)勢進行差異化開發(fā)。以目前火熱的KRAS抑制劑開發(fā)為例，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，全球有33個項目處于活躍開發(fā)階段，其中進展最快的是大家熟悉的來自Amgen的AMG510。圍繞該靶點的開發(fā)，除了G12C（AMG510的靶點）外，其實還可以關(guān)注G12D、G12V、G13C等KRAS的其他亞型。而針對KRAS/SOS1的結(jié)合位點，KRAS/MAPK通路的開發(fā)策略也是不錯的選擇。 除此之外，還應(yīng)關(guān)注不同的技術(shù)類型開發(fā)。目前主要開發(fā)的技術(shù)類型為小分子，同時也有抗體、多肽類藥物，針對基因靶點的開發(fā)，還包括小干擾RNA以及siRNA偶聯(lián)物等。另外，藥物研發(fā)公司還可與診斷試劑公司積極合作，共同開發(fā)伴隨診斷試劑（CDx），這有助于加速臨床試驗進展，提高臨床試驗成功率，提前布局未來潛在市場。 選擇合適的適應(yīng)癥，注重差異化 跟隨全球前沿靶點的先鋒適應(yīng)癥開發(fā)，不失為一個降低風(fēng)險的策略。但是在開發(fā)過程中，應(yīng)該時刻考慮項目本身的差異化。近期的一項分析研究顯示，目前我國開發(fā)最熱門的10個適應(yīng)癥中，就包含了黑色素瘤、套細胞淋巴瘤和一些發(fā)病比例較小的非霍奇金淋巴瘤。研究發(fā)現(xiàn)，這些適應(yīng)癥成為熱門的原因，在于國內(nèi)企業(yè)對于成熟靶點傾向于采取跟隨適應(yīng)癥快速獲批的低風(fēng)險策略。這樣的同質(zhì)化開發(fā)不僅造成大量研發(fā)資源的浪費，同時對于參與臨床試驗的受試者亦不公平。 那么，應(yīng)如何合理選擇開發(fā)適應(yīng)癥呢？ 適應(yīng)癥的選擇通常是基于科學(xué)家團隊的知識儲備，輔之以文獻閱讀和初步的實驗論證。即使在跨國藥企的早期研發(fā)中，適應(yīng)癥的選擇也很難跳出研究團隊的知識背景，常囿于“知識陷阱”，難以突破?？梢詮南到y(tǒng)生物學(xué)的視角，運用生物信息學(xué)手段，通過基于分子網(wǎng)絡(luò)分析、信號通路分析和疾病相似性分析，將產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進行機器學(xué)習(xí)，從而提示可能開發(fā)的適應(yīng)癥。這套完整的適應(yīng)癥優(yōu)選流程，已被眾多的跨國藥企運用在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床轉(zhuǎn)化階段。而這一過程的實現(xiàn)，需要基于龐大且高質(zhì)量的底層數(shù)據(jù)和完備的算法工具。除了適應(yīng)癥優(yōu)選之外，對于藥企來說，這一方法運用于藥物再定位、適應(yīng)癥拓展，不僅有利于提高研發(fā)效率，也可幫助實現(xiàn)資產(chǎn)的價值最大化。同時，它對于生物標志物的發(fā)現(xiàn)、作用機制的重建和藥物毒性的預(yù)測也同樣適用。 從2020年中國新藥項目的license out來看，我國新藥研發(fā)項目質(zhì)量越來越高，逐漸受到國際資本認可。但我國的創(chuàng)新藥市場無法容納眾多靶點相同、性質(zhì)相似的藥物，因此，開發(fā)首創(chuàng)機制新藥并注重項目差異化，將是未來藥物研發(fā)的“主旋律”。
