123,123

藍鳥再次遭遇新的“風暴”。

日前，一直在基因療法領(lǐng)域打頭陣的藍鳥生物（bluebird bio，NASDAQ:BLUE）突然宣布，由于可疑的非預期嚴重不良反應(yīng)，公司已暫停LentiGlobin基因療法用于鐮狀細胞疾?。⊿CD）的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）臨床研究。

消息一出，藍鳥生物當天股價暴跌38%（折合人民幣74億）。而實際上，自2020年以來，藍鳥一直都是在坎坷中前行，其股價表現(xiàn)也可謂慘烈，2020至今跌幅已近70%。

時間再往回拉至2019年，彼時藍鳥生物還是風光無限。2019年6月，藍鳥首款產(chǎn)品ZYNTEGLO獲得歐盟有條件的上市許可，成為首個遺傳性血液病的基因治療產(chǎn)品，而177萬美元的售價也使得其拿下了“全球第二昂貴藥品”的名號。

只不過誰也沒想到，高光時刻過后，等待藍鳥生物的會是接二連三的挫敗時刻：先是FDA拒絕了其與BMS聯(lián)合開發(fā)的BCMA CAR-T療法的上市申請；緊接著FDA又對其基因療法LentiGlobin的CMC提出新的要求，導致該療法的上市進度被迫后延一年；而這次因不良反應(yīng)導致的LentiGlobin兩項臨床研究暫停事件，對藍鳥生物來說無疑又是雪上加霜。

“無論是什么原因，這都是令人遺憾的發(fā)展。”這是加利福尼亞大學洛杉磯分校Donald Kohn對此次暫停臨床試驗事件的評價，而這也很好地概括了藍鳥生物過去一年多來的坎坷之路。

因患者患癌，兩項臨床試驗暫停

藍鳥生物最早創(chuàng)立于1992年，并于2013年登陸美國納斯達克證券交易所，公司成立之初便專注于開發(fā)針對嚴重遺傳疾病和癌癥的轉(zhuǎn)化基因療法。

在藍鳥生物基因療法此前的試驗中，科學家去除了患者的血液干細胞，并在體外用慢病毒對其進行處理。它帶有編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是補償患者對該分子的缺陷基因。由于患者的細胞在體外被處理，因此這一步驟稱為“離體”，科學家將這些細胞注入人體。

據(jù)報道，接受藍鳥生物最新版療法的14位患者實際上擺脫了因鐮狀紅細胞而引起的痛苦危機。

但就在近日的臨床試驗暫停風波中，一名5年多前接受HGB-206基因治療臨床試驗的患者被診斷患上急性髓細胞白血?。ˋML），此外前不久還有一位接受HGB-206基因治療臨床試驗的患者也出現(xiàn)了骨髓增生異常綜合征（MDS）。

目前，藍鳥生物正在調(diào)查兩位患者癥狀出現(xiàn)的具體原因。在宣布試驗暫停后的投資者電話會議上，藍鳥首席執(zhí)行官Nick Leschly針對AML和MDS的出現(xiàn)提出了幾種可能的解釋，其中包括與基因治療無關(guān)的自發(fā)性基因突變、預處理化學療法、患者狀況以及治療中其他方面的原因等。

所以當下雖尚不能確定兩位患者的癥狀是否與藍鳥基因治療中使用的BB305慢病毒載體有關(guān)，但也不能排除BB305的因果作用。

此外，據(jù)藍鳥生物透露，目前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該病毒將DNA插入到了接受治療的AML鐮狀細胞患者白血病細胞的染色體中，但尚未查明其位置，下面研究人員將觀察病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近，并激活其表達。

某些情況下，病毒載體中的遺傳物質(zhì)會插入已知在細胞生長中起作用的基因附近，從而可能激活致癌基因。而對于這種安全風險，藍鳥生物也早已不是個例，就在2020年底，F(xiàn)DA就叫停了基因治療公司uniQure的AMT-061的臨床試驗，原因正是一位接受AMT-061治療的病人患上了肝細胞癌。

只不過這次藍鳥生物的風波，無疑進一步加深了市場對基因療法安全性的擔憂。

“天價藥”坎坷的赴美之旅

該不良事件波及到的還有藍鳥生物旗下一款天價基因療法藥物Zynteglo，因與上述臨床試驗使用的皆是同種慢病毒載體，藍鳥同時決定暫停Zynteglo在歐洲市場的銷售。

作為繼諾華SMA基因療法藥物Zolgensma之后全球第二貴藥物，Zynteglo于2019年6月獲得歐盟有條件批準，用于治療12歲及以上的非β0 /β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血患者（transfusion-dependent β-thalassemia，TDT）。這也是全球首個治療TDT的基因療法，可解決TDT的內(nèi)在基因病因，有潛力使患者擺脫輸血依賴。

雖然后來Zynteglo在歐洲的上市也因制造問題被迫推遲了幾個月，但在美國，Zynteglo（LentiGlobin）監(jiān)管審查的推進更可謂是曲折。

針對TDT這一適應(yīng)癥， 2020年2月份就有消息透露，美國FDA希望獲得有關(guān)Zynteglo的更多信息，因此原定于去年上半年完成的批準申請，預計將被推遲到下半年提交。

到2020年11月，沮喪的消息再次傳來。在鏈狀細胞疾?。⊿CD）這一適應(yīng)癥上，F(xiàn)DA又對該療法的CMC提出了新的要求，藍鳥生物需要提供用于試驗的臨床級/貼壁細胞和未來將使用的商業(yè)級/懸浮細胞之間的可比性數(shù)據(jù)，以及提供GMP級慢病毒載體與該產(chǎn)品間的可比性分析數(shù)據(jù)。

受這一消息影響，該療法用于SCD申請的提交從原計劃的2021年下半年被迫延遲至2022年底，總體的上市進度后延一年。

這對藍鳥生物來說算是一個不小的打擊，然而近日又有了“暫停臨床試驗”這一更大的噩耗傳來。有觀點認為，這次由于不良反應(yīng)導致的該療法兩項臨床試驗的暫停，或?qū)⒅苯記Q定Zynteglo最終能否被批準進入美國市場。

CAR-T療法的上市同樣一波三折

藍鳥生物的另一款拳頭產(chǎn)品ide-cel（bb2121）的上市之路同樣充滿坎坷。

這是全球首款遞交上市申請的靶向BCMA的CAR-T療法，早在2017年就獲得了FDA 授予的突破性療法認定和EMA授予的優(yōu)先評審藥物資格，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）。2019年，BMS通過740億美元收購Celgene將該療法收入囊中，目前其由藍鳥生物和BMS聯(lián)合開發(fā)。

2020年3月份，藍鳥生物和BMS聯(lián)合宣布已向FDA遞交ide-cel的生物制品許可申請（BLA），用于治療R/R MM成人患者，這類患者之前至少接受過免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種治療。

但遺憾的是，5月份FDA拒絕了Ide-cel的這一上市申請，原因是需要提供更多的數(shù)據(jù)，包括額外增加化學、制造和控制（CMC）模塊方面的資料。對此，兩家公司表示計劃將不遲于7月底重新提交BLA。

2020年7月30日，這一療法的上市申請再次被提交。

9月22日，藍鳥生物和BMS再次欣喜地宣布， FDA已經(jīng)接受了Ide-cel用于治療R/R MM成人患者的BLA并授予優(yōu)先審評資格，同時PDUFA 目標日期定為 2021 年 3 月 27 日。

然而據(jù)外媒報道，此次FDA對申請的審查仍有可能引發(fā)一些問題，包括推遲或拒絕批準，如COVID-19大流行就可能會阻礙FDA確定是否批準ide-cel所需的現(xiàn)場設(shè)施檢查。

此外，從市場競爭的角度來說，2020年12月，強生旗下楊森公司和傳奇生物聯(lián)合開發(fā)的BCMA CAR-T產(chǎn)品cilta-cel也緊隨其后向FDA遞交了上市申請，同樣是用于治療R/R MM成人患者。

這是全球第二款遞交上市申請的BCMA CAR-T療法。而BMS/藍鳥生物Ide-cel上市的延遲以及楊森/傳奇生物cilta-cel上市申請的遞交，無疑使得兩者間的差距進一步縮小，更加激烈的競爭更意味著“全球首款獲批的BCMA CAR-T療法究竟將花落誰家”有了更多的懸念。

業(yè)務(wù)拆分，承認過去的失敗？

其實在2021年1月份，藍鳥生物還宣布計劃將公司進行拆分，將其腫瘤學業(yè)務(wù)拆分為一家完全獨立且獨立的上市公司，以使管理層更好地專注于其核心罕見病業(yè)務(wù)。其中，藍鳥生物首席執(zhí)行官Nick Leschly將領(lǐng)導尚未命名的腫瘤學公司，并擔任藍鳥生物公司的執(zhí)行主席，現(xiàn)任嚴重遺傳疾病總裁Andrew Obenshain將繼續(xù)擔任藍鳥生物的CEO。

“我們構(gòu)建了強大的產(chǎn)品引擎，問題是：思考未來五到十年的最佳方法是什么？” Nick Leschly在接受《華爾街日報》采訪時如此表示，他認為“現(xiàn)在是將各自業(yè)務(wù)翻番的正確時機?！?/section>

實際上，一直以來Nick Leschly都拒絕將公司分為兩個實體，所以此次藍鳥生物一分為二的決策，在外界看來，某種程度上也意味著過去的失敗。正如該公司承認的那樣，過去肯定不是“通往未來的最佳方式”。

“藍鳥多年來的股票疲軟可以歸因于該公司未能將其科學成功轉(zhuǎn)化為商業(yè)成功......該公司在將近十年的歷史中累計凈虧損達到27億美元?！薄度A爾街日報》撰文表示，經(jīng)過多年的挫折和失望之后，藍鳥有必要改變策略，而業(yè)務(wù)拆分不失為一個選擇。

此外，從行業(yè)的角度來說，不得不提的是藍鳥生物作為基因治療領(lǐng)域的排頭兵，其接二連三遭遇挫折，一定程度上也給基因療法的發(fā)展?jié)娏艘慌枥渌?/section>

不過基因療法是否就此陷入低潮？這里引用一段FDA官員的觀點以回應(yīng)：“基因療法目前出現(xiàn)的延誤和擱置并未引起FDA政策上的任何改變，更多是反映在嚴格審批造成的工作量的增加上?！?/span>

“基因療法路遇顛簸?！币苍S，用FDA前副首席顧問Patricia Zettler的這句話來總結(jié)或許更為合適。

難難難！產(chǎn)品上市一延再延，基因療法“老鳥”坎坷不斷

難難難！產(chǎn)品上市一延再延，基因療法“老鳥”坎坷不斷