過(guò)去十年，藥物靶標(biāo)領(lǐng)域的格局發(fā)生了重大變化。盡管傳統(tǒng)靶標(biāo)（比如激酶等）依然是主方向，但是目前風(fēng)向也慢慢從傳統(tǒng)藥物靶標(biāo)轉(zhuǎn)向更具挑戰(zhàn)性的"不可成藥"靶標(biāo)。這些靶標(biāo)通常包括無(wú)酶功能的蛋白質(zhì)，而這些蛋白占據(jù)人體蛋白的80%左右。目前我們所知道的炙手可熱的PROTAC技術(shù)在克服耐藥和靶向不可成藥靶點(diǎn)方面展現(xiàn)出了非常大的潛力。目前雖然大分子生物藥（單抗，雙抗，ADC以及干擾素）研發(fā)熱潮一浪高過(guò)一浪，但是并不代表小分子藥物的衰退，恰恰相反，小分子藥物因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)（研發(fā)成本相對(duì)較低，工藝相對(duì)熟練），依然是新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場(chǎng)，PROTAC技術(shù)作為新興小分子藥物研發(fā)的利器，有掀起小分子藥物研發(fā)新浪潮的潛能。PROTAC全稱為Proteolysis-Targeting Chimeras，即蛋白水解靶向嵌合體，是一種不同于抗體和傳統(tǒng)小分子抑制劑的新型藥物類型，其結(jié)構(gòu)看起來(lái)像啞鈴一樣，通過(guò)一個(gè)"連接器"（linker）連接"興趣蛋白的配體"以及"E3泛素連接酶的招募配體"。也就是說(shuō)，PROTAC分子的一端與興趣蛋白（即靶蛋白）結(jié)合，另一端與E3泛素連接酶結(jié)合。而E3泛素連接酶可通過(guò)將一種叫做泛素的小蛋白貼在靶蛋白上將其標(biāo)記為缺陷或受損蛋白。之后，細(xì)胞的蛋白粉碎機(jī)（即蛋白酶體）會(huì)識(shí)別和降解被標(biāo)記的靶蛋白?；谶@種作用機(jī)制，利用PROTAC技術(shù)研發(fā)的藥物也被稱為靶向蛋白降解劑。 PROTAC分子設(shè)計(jì)（Ub:泛素；POI:目標(biāo)蛋白）(參考文獻(xiàn)2)2001年是PROTAC技術(shù)的元年，Craig Crews和Raymond Deshaies的團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)了利用泛素連接酶E3降解MetAP-2 enzyme，首次提出了PROTAC這個(gè)概念；2003年Crews團(tuán)隊(duì)通過(guò)微注射技術(shù)將PROTAC分子注射到一個(gè)完整的細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)雄激素和雌激素受體（AR和ER receptor）的降解，證明了PROTAC技術(shù)在細(xì)胞內(nèi)應(yīng)用的可能性。2004年，在引入一條多肽鏈之后，首 個(gè)可以穿透細(xì)胞膜的PROTAC分子被設(shè)計(jì)出來(lái)；同年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了以色列科學(xué)家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國(guó)科學(xué)家Irwin Rose，以表彰他們?cè)诜核卮呋牡鞍捉到夥矫孀龀龅呢暙I(xiàn)。2008年是一個(gè)分水嶺，之前的PROTAC分子被稱為第一代PROTAC，作為概念驗(yàn)證是成功的，但是其弊端也很明顯：需要在相對(duì)濃度比較高的情況下工作，而且多肽鏈的細(xì)胞穿透力比較差。而在2008年，全部由小分子構(gòu)建的PROTAC藥物模式出現(xiàn)了，它們對(duì)細(xì)胞的穿透性很高，被稱為第二代PROTAC。2013年，關(guān)于PROTAC的體內(nèi)研究表明PROTAC療法可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。此后進(jìn)一步的研究表明PROTAC可以在非常低的濃度下，比如納摩爾級(jí)濃度下工作。在2019年，PROTAC領(lǐng)域的先行者，Arvinas公司推動(dòng)首 款PROTAC藥物ARV-110 進(jìn)入了臨床的研究，這是一款針對(duì)男性前列腺癌的藥物。3個(gè)月之后，Arvinas的第二款PROTAC藥物，針對(duì)女性乳腺癌的ARV-471也進(jìn)入了臨床I期研究。近日，Arvinas宣布這兩款藥物在臨床早期中均取得了積極的結(jié)果，前景非常光明。國(guó)外：布局PROTACs技術(shù)的初創(chuàng)公司中，研發(fā)進(jìn)展最快的是Arvinas（、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics（靶向IRAK4的蛋白降解劑預(yù)計(jì)在2020年上半年開(kāi)展臨床試驗(yàn)）等，除此之外還有Captor therapeutics、nutrix、Cellida、Vividion等。這些公司幾乎都受到資本市場(chǎng)的追捧。而大公司多以和小型Bio-Tech公司合作為主，包括基因泰克、輝瑞、阿斯利康、默沙東、安進(jìn)、吉利德、勃林格殷格翰、葛蘭素史克、新基、禮來(lái)、艾伯維、強(qiáng)生等等。國(guó)內(nèi)：布局PROTACs技術(shù)的初創(chuàng)公司有嘉興優(yōu)博、上海睿因（Cullgen）、成都分迪科技、和徑醫(yī)藥、海創(chuàng)藥業(yè)、加科思、科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)等，都處于研究的早期階段。其中嘉興優(yōu)博屬于PROTAC的第一梯隊(duì)，擁有差異PROTAC蛋白降解TED平臺(tái)。目前，嘉興優(yōu)博已經(jīng)有1個(gè)藥物準(zhǔn)備進(jìn)入臨床前研究，預(yù)計(jì)融資后18個(gè)月申報(bào)IND。作為一項(xiàng)新技術(shù)，PROTAC也存在很多問(wèn)題亟須解決，其中，降低分子量、縮短linker，甚至想辦法去掉linker（如開(kāi)發(fā)分子膠降解劑）是業(yè)界正在努力的重要方向之一。此外，尋找更多可用的E3泛素連接酶及其結(jié)合物是未來(lái)工作的重點(diǎn)之一。因?yàn)?，在?32個(gè)人類E3泛素連接酶中，約270個(gè)被認(rèn)為與泛素蛋白酶體系統(tǒng)有關(guān)，目前只有不到10個(gè)被用于靶向蛋白質(zhì)降解。另一些潛在需要解決的問(wèn)題包括，如何改善大規(guī)模生產(chǎn)方案，提高產(chǎn)率，從而降低成本？如何克服PROTAC的耐藥性，即當(dāng)PROTAC分子無(wú)法降解某些蛋白突變體時(shí)該如何應(yīng)對(duì)？
展望未來(lái)3-5年，一方面，靶向可成藥靶點(diǎn)的PROTAC分子可能會(huì)獲批上市；另一方面，一些靶向不可成藥靶點(diǎn)的PROTAC分子會(huì)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，展現(xiàn)出PROTAC技術(shù)真正的優(yōu)勢(shì)，從而為一些目前難以治療的疾病探索新的革命性療法。PROTAC的出現(xiàn)，為小分子新藥開(kāi)發(fā)打開(kāi)了一個(gè)廣闊的新世界。首先，人體內(nèi)有600多種泛素連接酶E3，目前PROTAC技術(shù)只用到了其中的幾種，巨大的藍(lán)海正在等待業(yè)界去探索。其次，PROTAC是一項(xiàng)非常新的技術(shù)，而正是由于這個(gè)技術(shù)出現(xiàn)的時(shí)間很短，目前只有為數(shù)不多的分子進(jìn)入臨床研究，比如前面提及的ARV-110和ARV-471，但尚未有產(chǎn)品真正獲批。這是一個(gè)全新的賽道，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新者和創(chuàng)業(yè)者有望在這個(gè)領(lǐng)域全新出發(fā)，目前很多公司正在加碼對(duì)PROTAC的研發(fā)投入，每一個(gè)人都可能在下一個(gè)拐點(diǎn)來(lái)臨之際實(shí)現(xiàn)彎道超車。PROTAC技術(shù)目前主要集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域和神經(jīng)變性疾病（Tau）或炎癥/免疫學(xué)（IRAK4和RIP2K）領(lǐng)域，取得的初步成果使人們對(duì)PROTAC寄予了厚望，這不僅是化學(xué)生物學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)工具箱中的附加工具，而且還是成功的治療方式。但是PROTAC的開(kāi)發(fā)仍然存在許多挑戰(zhàn)，還需要克服許多其他障礙，但是路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。1. Dhanusha A. Nalawansha and Craig M. Crews., PROTACs: An Emerging Therapeutic Modality in Precision Medicine, Cell Chemical Biology(2020),DOI:10.1016/j.chembiol.2020.07.020； 2.G.Burslem and C. Crews, Chem. Rev. 2017. 3.Mariell Pettersson, Craig M. Crews., PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) - Past, present and future., Drug Discovery Today: Technologies 2019, 31, 15-27. DOI: 10.1016/j.ddtec.2019.01.002； 4.https://www.nature.com/articles/nature13527； 5.https://pubs.rsc.org/en/content/ebook/978-1-78801-686-5.
