2021：把握生物醫(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的大勢

作者：微境生物/偶領(lǐng)生物創(chuàng)始人、總經(jīng)理

在這個基礎(chǔ)上，索羅斯提出了投資的反身性原理，即事物的基本面影響人的認知，而人的認知又反過來可以影響事物的基本面。因此，趨勢一旦建立起來，就會自我加強，基本面和認知互相疊加增強，使得行業(yè)的成長空間和長期價值完成被打開，出現(xiàn)重大投資機會，這就是索羅斯時刻。

生物醫(yī)藥的基本面主要由政策和技術(shù)雙輪驅(qū)動。醫(yī)藥是一個高度監(jiān)管的行業(yè)，政策的影響最為直接，包括審評、監(jiān)管和保險報銷等。然而各個國家的醫(yī)藥政策都是適時調(diào)整的，中國處于改革期，表現(xiàn)尤為明顯。

另外，人體生物無比復雜，我們對生命科技的認知也總是片面的。從這個角度上看，生物醫(yī)藥雖然大勢向好，但細分到具體子行業(yè)，某個公司或技術(shù)都有其自身的、或漲或跌的素羅斯時刻。需要記住的是，不要和趨勢對抗，順勢而為才能大漲。下面主要從政策和科技出發(fā)，盤點中國生物醫(yī)藥的一些“索羅斯時刻”。

醫(yī)藥政策

宏觀上，疫情之后各國政府必將大力建設(shè)公共衛(wèi)生體系，更加重視生命科技，長期支持生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。2020年，中國繼續(xù)穩(wěn)步推進有利于創(chuàng)新的藥政改革：

1）優(yōu)先審評成為常態(tài)；

2）有條件上市的范圍擴大；

3）突破性療法的通道開通；

4）設(shè)立審評地域分中心。

10月份，中國正式通過生物安全法，行業(yè)比較關(guān)注的遺傳資源的管制更加規(guī)范。另外，臨床申報擁擠，新技術(shù)監(jiān)管政策不明確，以及臨床資源短缺等一定程度上影響了新藥研發(fā)的效率。

令人高興的是，政府也已注意到這些制約因素。12月30日北京市發(fā)布《加快科技創(chuàng)新發(fā)展醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)的指導意見》，提出倫理和遺傳辦審批平行進行，旨在提高臨床研究的效率。

相對于監(jiān)管政策，新一輪醫(yī)保談判更受關(guān)注，可以說是倒逼中國藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的一個“索羅斯時刻”。國產(chǎn)PD-1單抗全部進入醫(yī)保，代價是年費用降到5萬左右。醫(yī)療器械也沒能幸免，心臟支架從1.3萬降到700元每支。這些舉措無疑讓廣大患者得到了實惠。

然而，這也告訴我們一個事實：中國新藥如果沒有門檻和差異化，產(chǎn)品必然同質(zhì)化。即使是PD-1這樣的革命性藥物，當前形勢下其商業(yè)屬性與仿制藥并無二致。跟隨創(chuàng)新的商業(yè)邏輯還是速度制勝和渠道為王，有利于傳統(tǒng)藥企和發(fā)展壯大的明星公司。生物科技公司，特別是初創(chuàng)公司轉(zhuǎn)向風險更大的、具有全球價值的原創(chuàng)或者差異化產(chǎn)品勢在必行。

生物科技

FDA今年批準53個新藥，其中小分子38個，占到72%，仍是最主要的藥物形式。在新批準的藥物中，EZH2抑制劑tazemetostat是表觀遺傳領(lǐng)域繼HDACi后的重要進展。阿片受體偏向性激動劑oliceridine獲批也有象征意義?；谕粋€靶點開發(fā)功能選擇性藥物是藥物化學深度發(fā)展的方向之一。

羅氏的脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療藥物risdiplam是調(diào)節(jié)RNA剪接的小分子藥物，也是當前的熱門方向?！叭嗣竦南Ｍ叭鸬挛黜f雖然療效一般，但是新冠疫情形勢逼人，成為FDA批準的第一個新冠藥物。隨后，F(xiàn)DA還批準了禮來的中和抗體。目前來看，藥物在抗疫方面所起的作用非常有限。

2020年，中國批準48個新藥，其中包括13個國產(chǎn)小分子新藥。諾誠建華的BTK抑制劑以創(chuàng)紀錄的開發(fā)速度成功獲批，是繼百濟神舟之后的第二個國產(chǎn)BTK抑制劑。其他還有恒瑞的PARP抑制劑，貝達的ALK抑制劑，和黃的VEGFR抑制劑，歌禮和東陽光的抗丙肝NS5A抑制劑，海思科和人福的麻醉藥物等。

靶向藥物仍是腫瘤的主要方向。德國默克的tepotinib和諾華的capmatinb獲批治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。今年，第三代EGFR抑制劑奧希替尼用于手術(shù)后輔助治療降低83%的死亡風險，獲得FDA批準。豪森的阿美替尼在國內(nèi)獲批并進入醫(yī)保，艾利斯的艾氟替尼也即將獲批上市。

第三代EGFR抑制劑全面進入一線和維持治療后，耐藥譜將發(fā)生變化，C797S三重突變的比例減少。第四代EGFR抑制劑變得沒有主要或者明確的靶標，研發(fā)難度和風險增加。好處是也沒有同質(zhì)化競爭，每一家的分子都不太一樣。

禮來的abemaciclib臨床取得重要進展，成為目前唯一在3期臨床試驗中顯著降低早期HR+乳腺癌患者復發(fā)風險的CDK4/6抑制劑，有望將適用患者人數(shù)提高50%。這就是小分子的特點，即使是同一靶點，臨床效果可能大不一樣。

變構(gòu)抑制劑是解決耐藥，調(diào)節(jié)不可成藥靶點和蛋白相互作用的小分子新技術(shù)。8月份諾華宣布ABL1變構(gòu)抑制劑asciminib（ABL001）治療耐藥的慢性髓系白血病（CML）三期成功，獲得FDA授予的快速通道資格。國內(nèi)加科思的SHP2變構(gòu)抑制劑成功授權(quán)艾伯維，達成8.1億美元的交易。

安進的不可逆KRAS G12C抑制劑AMG510治療非小細胞肺癌臨床成功，ORR達到33.2%，已向FDA提交NDA，即將成為突破不可成藥靶點KRAS的第一個藥物。KRAS的概念在國內(nèi)被熱炒，跟進的公司不下20家，重現(xiàn)PD-1大戰(zhàn)的不理性。

實際上，G12C突變的比例在東亞人中比例并不高，而且藥物只在非小細胞肺癌中效果較好，是一個3-5萬人的小眾市場。因為局限于G12C變異，與PD-1，SHP2，MEK等藥物聯(lián)用只是提高療效，而不是擴展新適應(yīng)癥。

另外，RAS是令人生畏的狡猾靶點，特別善于逃逸。G12C抑制劑AMG510和MRTX849臨床有效劑量達到克級，這是充分利用了G12C變異的特異性和不可逆抑制劑帶來的治療窗口。這樣的成功是否能夠復制到其他廣譜或可逆的KRAS抑制劑如SOS1，讓人擔憂。

6月份FDA意外拒絕了FXR激動劑奧貝膽酸（OCA），成了NASH領(lǐng)域驟然降溫的索羅斯時刻。10月份，Inventiva公司的泛PPAR激動劑lanifibranor獲得FDA突破性療法認定。考慮到類似機制的elafibranor三期臨床剛剛失敗，這一消息未能重燃業(yè)界的熱情。

現(xiàn)在GLP-1和FGF21等大分子藥物表現(xiàn)突出，給小分子NASH藥物帶來潛在威脅。GLP-1激動劑這樣的，安全性得到驗證且價格便宜的老藥一旦獲批，整個領(lǐng)域研發(fā)的門檻會陡然升高。

AD領(lǐng)域一直是新藥研發(fā)的墳墓，2020年延續(xù)了悲劇。今年Biogen宣布A-beta單抗aducanumab三期臨床成功，卻隨后被FDA專家組拒絕推薦。第一個Tau單抗Semorinemab也宣告二期臨床失敗。

讓人意外的是，調(diào)節(jié)免疫的多靶點小分子激酶抑制劑Masatinib AD二期臨床達到終點。對于機制復雜的頑疾，多靶點小分子也許是正確的方向。另外，AD被認為是III型糖尿病，諾和諾德的神藥GLP-1激動劑索馬魯肽挺進AD三期臨床，帶來新的希望。

自身免疫疾病領(lǐng)域，Pfizer的JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）強直性脊柱炎三期臨床達到終點，另外一款選擇性JAK1抑制劑Abrocitinib 皮炎申報NDA。BMS的TYK2抑制劑deucravacitinib銀屑病三期臨床結(jié)果積極，其S1P受體調(diào)節(jié)劑ozanimod潰瘍性結(jié)腸炎3期臨床也達到終點。

艾伯維的JAK抑制劑upadacitinib與外用皮質(zhì)類固醇（TCS）聯(lián)用，在治療特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵性三期臨床取得積極結(jié)果。腫瘤免疫在國內(nèi)有點過熱，自身免疫疾病相當于腫瘤免疫的反方向，競爭更少，小分子機會更多。

PROTAC實際上是合理設(shè)計的、誘導蛋白降解的小分子。PROTAC一頭靶向目標蛋白，另一頭結(jié)合可以誘導蛋白降解的酶如泛素連接酶E3，中間是長短合適的連接子（linker）。合理設(shè)計的PROTAC分子量較大，一般在800-1500范圍內(nèi)，帶來成藥性的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)小分子有時也能通過相同的機制降解蛋白，比如治療多發(fā)性骨髓瘤的來那多胺，這樣的分子又叫分子膠。

PROTAC和分子膠直接降解靶點，在克服耐藥和靶向不可成藥靶點方面非常有潛力，這兩年成為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的熱門賽道。12月份，領(lǐng)先公司Arvinas公布其靶向雌激素的PROTAC藥物ARV-471的一項I期臨床數(shù)據(jù)：21個經(jīng)過多輪治療的病人中，觀察到1個確認的PR，兩個未確認PR，2例SD，沒有三級及以上副作用。這個數(shù)據(jù)達到預期，Arvinas股票應(yīng)聲大漲，也許會成為PROTAC技術(shù)的“索羅斯時刻”。

熱門領(lǐng)域進行一些冷思考也是必要的。藥物的本質(zhì)是對疾病背后的人體生物進行有效干預。不管新技術(shù)有多先進，只是招數(shù)，背后的生物學才是內(nèi)功。新技術(shù)難免帶來CMC難度和成藥性的問題，如果不能“創(chuàng)造新的生物”就沒有任何優(yōu)勢。ARV-471降解雌激素治療乳腺癌的生物學是被上市藥物氟維司群驗證過的。Arvinas靶向雄激素的PROTAC臨床效果就很一般。PROTAC是否能夠普適性地帶來新的生物調(diào)控，還有待觀察。

另外，解決PROTAC生物利用度和成藥性問題似乎沒有普遍規(guī)律，給藥物開發(fā)帶來較大的不確定性。從商業(yè)的角度上看，PROTAC分子包含三個部分，專利保護的難度大，一旦分子結(jié)構(gòu)公布，容易被人me-too。中國之所以出現(xiàn)100多家PD-1單抗，就是因為專利不保護結(jié)合表位，幾個氨基酸系列的變化就可以突破專利。

當然，根據(jù)索羅斯的反身性原理，更多的資源投入到PROTAC領(lǐng)域后，這些問題也許會被逐步解決。PROTAC生產(chǎn)和成藥性的經(jīng)驗顯然會不斷增加。

另外，人們開始有意識利用PROTAC原理創(chuàng)造新的生物調(diào)控。比如，有的靶點在腫瘤和正常組織中都表達，傳統(tǒng)小分子難以區(qū)分。利用腫瘤細胞高表達的泛素連接酶設(shè)計PROTAC，理論上可以解決選擇性的問題。利用DNA編碼庫等技術(shù)發(fā)現(xiàn)全新的binder，挖掘新的E3連接酶或新的降解機制，或者設(shè)計全新的分子膠，都可以增強分子的專利位置。

PD-1大戰(zhàn)讓中國在幾年內(nèi)迅速填補了單抗技術(shù)的空白。由于靶點稀缺，發(fā)現(xiàn)門檻低，單抗的競爭日趨激烈。新的熱門靶點包括Claudin18.2、TIGIT和CD47等，據(jù)說國內(nèi)在研的Claudin18.2單抗已超過18家。

值得一提的是，中國生物科技公司開始展示原創(chuàng)和差異化的能力。比如，君實的first-in-class BTLA單抗在美國進入臨床研究，其國內(nèi)最早上市的PD-1單抗治療鼻咽癌在美國獲突破性療法認定。

榮昌生物原創(chuàng)的TACI-Fc融合蛋白泰它西普治療紅斑狼瘡獲FDA快速通道認定?？祵幗苋鸬牟町惢疨D-L1單抗有望帶來皮下給藥的便利性。天鏡生物的CD47單抗利用腫瘤細胞和紅細胞CD47蛋白糖修飾的差異，巧妙地解決了貧血的缺點，獲得跨國公司認可，與艾伯維達成將近20億美元的交易。

雙抗技術(shù)門檻更高，靶點組合需要“動腦筋“。2020年國內(nèi)外雙抗的研發(fā)熱鬧非凡。令人印象深刻的包括強生在研的EGFR/MET雙抗amivantamab，靶向EGFR突變以及MET擴增，治療EGFR突變NSCLC患者的客觀緩解率達到100%。該藥對外顯子20插入和奧希替尼耐藥也顯示了很好的療效。

PD-L1/TGF-beta，Her2雙表位等也顯示了一定的潛力。信達基于CrossMAb 技術(shù)構(gòu)建的 CD3/TAA 雙抗與羅氏達成合作，顯示了非凡的實力。復宏漢霖的EGFR/4-1BB雙抗與Binacea達成6.7億美元的合作。岸邁生物擁有FIT-Ig（Fabs-In-Tandem）雙抗技術(shù)，開發(fā)的EGFR/MET雙抗進度落后強生并不多。

激烈競爭下，國內(nèi)雙抗的研發(fā)也有缺乏理性的地方。靶點組合缺乏科學依據(jù)，腫瘤免疫的靶點幾乎被隨機組合了一遍。雙抗如果沒有新的生物學，或者很容易被兩個單抗聯(lián)用所替代，就有畫蛇添足之嫌。

ADC不算是新概念，2000年至今FDA已批準10個產(chǎn)品上市。今年ADC突然發(fā)力，成為跨國公司收購資產(chǎn)最為活躍的領(lǐng)域。ADC急劇回暖的最大催化劑是阿斯利康69億美元收購的、由第一三共開發(fā)的her2 ADC藥物DS-8201。該藥在乳腺癌中顯現(xiàn)革命性療效：經(jīng)歷6輪治療無藥可治的Her2陽性乳腺癌病人中客觀緩解率仍大于60%。

DS-8201的成功顯然是ADC技術(shù)的索羅斯時刻。然而，其背后的邏輯需要深度思考，才能更好地把握未來的趨勢。DS-8201選用可切割的多肽連接Her2單抗赫賽汀與喜樹堿類Ⅰ型拓撲異構(gòu)酶抑制劑Deruxtecan（Dxd），藥物抗體比（DAR）約為7.7。

DS-8201首先打破了ADC領(lǐng)域的一個思維定勢：單抗分子進入腫瘤組織太少，需要極高活性的毒素（抑制活性在pM級別）。事實證明，中等活性的毒素如Dxd（nM級別），通過高DAR和旁觀者效應(yīng)，也能達到足夠的療效。

第二，DS-8201顛覆了傳統(tǒng)小分子藥物的研發(fā)思路。小分子藥物吸收后由血輸送到腫瘤組織，一般需要良好的血漿穩(wěn)定性。而ADC則相反，先通過抗體將小分子毒素帶到腫瘤細胞，由里往外擴散，分子離開腫瘤進入血液后最好迅速代謝以減少副作用。Dxd在血漿中容易水解開環(huán)，因此單獨不能成藥，卻剛好適合ADC。

第三，DS-8201的linker中使用了最為簡潔的自裂解結(jié)構(gòu)，提高了毒素釋放效率，并減少了毒素卡在內(nèi)吞體里的可能性。最后，也是最重要的一點是，DS-8201創(chuàng)造了不同的生物學。

常用的ADC毒素很多是高活性的微管抑制劑，比如第一代her2 ADC赫賽萊（T-DM1）連接的emtansine。而臨床上最常見的一線化療藥物紫杉醇也作用于微管，T-DM1療效欠佳的原因也許不只是技術(shù)的原因，可能是經(jīng)紫杉醇治療的病人本來就對微管抑制劑不敏感。

DS-8201療效顯著得益于Dxd的獨特藥理作用，不但對微管抑制劑治療過的病人更敏感，而且有文獻報道Ⅰ型拓撲異構(gòu)酶抑制劑改變免疫微環(huán)境，增加單抗的ADCC作用，與her2單抗具有協(xié)同作用。

DS-8201的單抗，多肽linker和小分子毒素，以及半胱氨酸偶聯(lián)技術(shù)都非常普通，但組合在一起創(chuàng)造了全新的生物學。這就是前面提到的，重要的不是招數(shù)，而是內(nèi)功。ADC研發(fā)不能只局限在定點偶聯(lián)等新技術(shù)。

發(fā)現(xiàn)新靶點和新毒素，基于生物學原理的組合是將來最重要的方向。最近，免疫小分子如TLR激動劑ADC的設(shè)計也是基于這樣的思路。偶聯(lián)小分子的活性和PK指標要求降低，作用機制多樣化，可選范圍極度擴大，為此提供了無限可能。這是ADC蓬勃發(fā)展的背后邏輯，也將進一步帶動抗體和小分子的創(chuàng)新升級。

有人說2020年始于RNA病毒，終于mRNA疫苗。RNA藥物經(jīng)歷幾起幾落，在GalNac等革命性遞送技術(shù)推動下王者歸來，有望成為繼小分子、單抗之后的第三大藥物形式（生物醫(yī)藥的下個十年：RNA藥物王者歸來）。

近年來，反義核酸和干擾小核酸等多款RNA藥物獲批上市，預計2025年市場會超過百億美元。2020年，靶向PCSK9的干擾小核酸降脂藥物inclisiran在歐洲獲批上市（美國因生產(chǎn)問題被推遲）。

Inclisiran的成功是RNA藥物發(fā)展史上的一個索羅斯時刻。先前獲批的RNA藥物都是孤兒藥，安全性要求低，市場前景有限。GalNac偶聯(lián)遞送技術(shù)讓Inclisiran可以每半年一次皮下給藥，安全性和有效性達到慢病要求。目前全球臨床在研的RNA藥物超過200個，跨國公司紛紛布局，儼然已成燎原之勢。

mRNA還沒有藥物上市，但理論上可以替代傳統(tǒng)的蛋白分子，潛力巨大。比如，國內(nèi)血拼Claudin18.2單抗的同時，BioNtech的Claudin18.2 mRNA已經(jīng)進入臨床研究。

2020年的新冠疫情最大的贏家是mRNA代表性公司BioNtech和Moderna。兩家公司的mRNA疫苗先后在美國上市，這既是疫苗史上的第一次，也是mRNA技術(shù)的里程碑。

BioNtech的mRNA疫苗被復星引進中國，已進入臨床研究。最新消息，中國12月30日批準了中生公司的新冠滅活疫苗上市。人類歷史上從沒有使用過mRNA疫苗，也有一定的風險。比如，最近美國不斷報出mRNA疫苗過敏的消息。從這個角度上看，中國率先上市傳統(tǒng)疫苗，跟進探索mRNA，更為妥善安全。

RNA領(lǐng)域最關(guān)鍵的技術(shù)壁壘是藥物遞送，而復雜制劑和藥物遞送是國內(nèi)的短板。今后5-10年將是填補空白期，引進國外成熟技術(shù)平臺是快捷路徑，這給創(chuàng)業(yè)和投資帶來機會。

解決RNA遞送主要分為三個方向：化學修飾增加穩(wěn)定性和減少免疫原性、LNP包裹遞送系統(tǒng)以及偶聯(lián)遞送系統(tǒng)。這三方面歐美公司都做了大量的專利布局，如果國內(nèi)公司自主研發(fā)，突破專利是第一步。

RNA藥物是基于基因系列程序化設(shè)計的，比較簡單直觀。如果遞送技術(shù)成熟，生產(chǎn)成本也不高。RNA藥物的發(fā)展可能真正推動“單病人時代”的來臨。2019年，F(xiàn)DA歷史上第一次批準了波士頓兒童醫(yī)院為一個病人設(shè)計開發(fā)的反義核酸藥物。消息公布后，又有至少兩名罕見病患者找到波士頓兒童醫(yī)院，要求為自己量身定做RNA藥物。

單病人時代是個性化醫(yī)療的極致，制藥行業(yè)的研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管、市場和支付模式將發(fā)生顛覆性改變。雖然不明朗，這里面孕育著巨大的商機和投資機會。

細胞治療是腫瘤免疫療法的重要方向，特別是針對白血病的CD19 CART取得了接近治愈的巨大成功，已有兩款產(chǎn)品上市。通過合作，藥明巨諾和復星凱特分別將兩款產(chǎn)品引入中國，其中復星凱特的產(chǎn)品已率先報產(chǎn)，有望成為中國上市的第一個CART。

BCMA CART治療多發(fā)性骨髓瘤顯示100%的客觀緩解率，南京傳奇的產(chǎn)品處于全球領(lǐng)先地位，與強生合作已在美國申報NDA。細胞治療發(fā)展很快，新技術(shù)和新產(chǎn)品層出不窮，包括各種復雜設(shè)計的CART(雙靶點，通用，安全開關(guān))、TCR-T、TILs 和CAR-NK等。

令人印象深刻的是，F(xiàn)ate公司iPCS衍生的通用型NK細胞療法一期臨床顯示療效。11月，Immunocore宣布其雙面膠技術(shù)開發(fā)的、靶向gp100的TCR-T治療黑色素瘤III期臨床達到終點。

細胞作為活體個性化藥物，研發(fā)生產(chǎn)均與傳統(tǒng)藥品有所不同。細胞進入體內(nèi)是可以自我復制的，帶來高療效的同時也會出現(xiàn)炎癥因子風暴這種可怕的副作用，藥物劑量和代謝的概念發(fā)生根本改變。

當前，細胞治療還是個性化的，生產(chǎn)從抽取病人免疫細胞開始，經(jīng)基因改造后復制純化，最后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。這樣的流程給CMC帶來巨大挑戰(zhàn)，生產(chǎn)成本居高不下。高成本必然導致高價格，高價格必須靠高臨床價值來合理化。當前態(tài)勢下，動則幾十萬的價格，要進入醫(yī)保報銷談何容易，CART在中國的商業(yè)化前景并不明朗。

另外，細胞治療在市場前景更廣闊的實體瘤上還沒有看到扎實的臨床數(shù)據(jù)，能否突破還有待觀察。綜上所述，細胞治療的創(chuàng)新主要圍繞三個主題：降低成本、提升安全有效性和突破實體瘤。值得一提的是，亙喜生物FasT CAR技術(shù)可以將CART細胞的制備時間縮短至24小時，有望大幅降低生產(chǎn)成本。

討論CART，離不開腫瘤免疫這個話題。2020年腫瘤免疫基礎(chǔ)研究取得許多進展，但諸如PD-1作用機制等重大問題仍沒有答案。12月份，歐美科學家在權(quán)威雜志《Cell》上發(fā)表一項與細胞治療高度相關(guān)的基礎(chǔ)研究（1）。

他們發(fā)現(xiàn)殺傷性T細胞的生物學特征決定他們難以進入器官和組織，只能滯留在血液中。因此，從病人血液抽取的T細胞改造的CART缺乏進入實體瘤的生物學特征。也就是說，不是敵人太狡猾，而是自己不行。

當前CART領(lǐng)域突破實體瘤多數(shù)是嘗試從腫瘤著手，可能面臨較大挑戰(zhàn)。當然，如果我們搞清楚了殺傷性T細胞滯留血液的機制，就可以設(shè)計解除剎車的新一代CART。但免疫系統(tǒng)總是矛盾的，一陰一陽之謂道。這樣做是否帶來不可接受的副作用，難以預料。

CRISPR-Cas9技術(shù)獲得2020年諾貝爾獎，基因編輯的潛力不容置疑。體外編輯的應(yīng)用包括編輯免疫細胞和造血干細胞等。體內(nèi)編輯可以用來治療腫瘤、傳染病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳病等。

2020年3月4日，Editas和Allergan宣布CRISPR藥物AGN-151587 (EDIT-101)完成首例患者給藥。這是世界上首個患者體內(nèi)給藥的CRISPR基因編輯療法。12月份，EDT-301治療SCD臨床前數(shù)據(jù)驚艷，CRISPR三巨頭Crispr、Intellia 和Editas 的股價齊飛。

任何新技術(shù)都會經(jīng)歷高峰和低谷，基因編輯帶來突變和安全性隱患也時有報道。作為靶向生命中心法則源頭的革命性技術(shù)，基因編輯后續(xù)走向如何，讓我們拭目以待。

自從分子生物學興起，生物研究可以用一句話概括：研究生命分子的化學反應(yīng)和相互作用。然而，生命分子的物理學，比如存在狀態(tài)是液相還是固相，必然是生物學的基本問題。

最近，相分離成為生物基礎(chǔ)研究的熱門領(lǐng)域。科學家發(fā)現(xiàn)許多生命分子的化學反應(yīng)和相互作用是在一種沒有膜的小液滴中完成的。產(chǎn)生這種臨時搭建的小液滴是一個主動調(diào)控的相變過程，它幾乎涉及所有重要的信號通路和調(diào)控機制。調(diào)控相變可能給藥物發(fā)現(xiàn)帶來巨大機會。

2020年6月份《科學》雜志發(fā)表的一項研究顯示，小分子抗癌藥物會因為理化性質(zhì)的不同，不依賴靶點地在腫瘤細胞小液滴中聚集（2）。據(jù)此，該項研究還揭示了乳腺癌藥物他莫昔芬耐藥的新機制。

原來，他莫昔芬必須進入相關(guān)小液滴才能發(fā)揮調(diào)節(jié)雌激素受體的作用。藥物刺激下，腫瘤細胞適應(yīng)性地增加小液滴的體積，造成他莫昔芬相對濃度下降而失去效果。這項發(fā)現(xiàn)讓人感嘆生物學的神奇，我們的認識永遠是冰山一角。

DMPK研究藥物在組織器官中的分布，是藥物發(fā)現(xiàn)中的重要的一環(huán)。這項發(fā)現(xiàn)告訴我們藥物在單個細胞中的分布也可能影響療效，DMPK的研究或許需要深入到單細胞水平。

值得注意的是，頂尖的投資機構(gòu)已開始布局生物相變賽道。2019年底成立的第一家生物相變公司Dewpoint Therapeutic 已完成1.4億美元的融資。2020年11月第二家 Nereid Therapeutics完成5000萬美元A輪融資，12月Faze Medicines完成8100萬美元A輪融資。

AI技術(shù)無所不在，生物醫(yī)藥領(lǐng)域也不例外。2020年7月份，日本科學家研制的化學機器人登上《自然》雜志封面（3）。一個有經(jīng)驗的化學家一周大概能完成10個化學反應(yīng)，而這款智能機器人8天完成了688個化學反應(yīng)，并獨立發(fā)現(xiàn)了一個新的催化劑。

年末，開發(fā)圍棋阿爾法狗（AlphaGo）的谷歌團隊開發(fā)了一款AI軟件AlphaFold，可以預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，精確度達到冷凍電鏡水平，引發(fā)巨大反響。與AI技術(shù)緊密相關(guān)的數(shù)字化醫(yī)療國內(nèi)也有長足的進步。

過去四年，中國醫(yī)療數(shù)據(jù)公司籌資總額達20億美元。2020年新注冊的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院達到200家，而2018年僅有25家。這些進展預示，AI技術(shù)雖不可能替代人，但會推動化學、生物和數(shù)字醫(yī)療等相關(guān)領(lǐng)域快速發(fā)展，給生物醫(yī)藥行業(yè)帶來顛覆性改變。

2020年，腸道菌、溶瘤病毒和治療性疫苗等新技術(shù)也有令人振奮的進展。Rebiotix、Finch和Sere等公司治療復發(fā)性艱難梭菌感染的腸道菌藥物都取得了積極臨床結(jié)果。

基礎(chǔ)研究方面，科學雜志報道腸道菌可以通過代謝產(chǎn)物肌苷將腫瘤免疫藥物的療效提升4倍（4）。8月份，上海醫(yī)藥11.5億人民幣引進亦諾微開發(fā)的溶瘤病毒藥物T3011。

11月份美國科學家報道，他們通過多重改造，成功地獲得了能夠躲避免先天免疫系統(tǒng)的人類腺病毒，從而使通過系統(tǒng)遞送溶瘤病毒來治療癌癥成為可能（5）。Greenwich 生命科學最近公布了旗下GP2疫苗二期臨床結(jié)果，5年隨訪乳腺癌復發(fā)率為0%，公司股價大幅飆升。

2020年疫情帶來了醫(yī)藥行業(yè)價值的上漲，生物醫(yī)藥風投私募出現(xiàn)反彈，投資機構(gòu)加快布局生物醫(yī)藥行業(yè)，中國生物科技公司的融資環(huán)境依然向好。

高瓴資本今年7月股權(quán)投資百濟神州超10億美元，據(jù)說是全球生物醫(yī)藥史上最大的一筆股權(quán)投資。一級市場投資回報也不錯，2020年18家中國生物科技公司在美國，香港和國內(nèi)科創(chuàng)板上市，融資總額47.93億美元，總體估值達405億美元。

令人擔心的是，許多新科上市公司二級市場表現(xiàn)乏力，上市即破發(fā)。說明投資者，特別是專業(yè)的投資機構(gòu)對于這些公司的管線和創(chuàng)新能力還未能完全認可。

大量資本涌入生物醫(yī)藥領(lǐng)域，也有聲音說“產(chǎn)生了泡沫”。按照索羅斯的理論，有點泡沫也不一定是壞事，泡沫意味著更多資源創(chuàng)新。而創(chuàng)新可以讓生物科技公司內(nèi)在價值發(fā)生指數(shù)級的提升。

比如，一個重磅炸彈丙肝藥物可以讓吉利德成為了全球Top10的制藥公司。長遠來看，中國生物科技公司的創(chuàng)新生態(tài)必將逐步改善。首先是中國促進創(chuàng)新的監(jiān)管改革不斷推進。

其次，中國研發(fā)能力的逐步提升，特別是在人才、基礎(chǔ)研究、CDMO和臨床4個方面。中國基礎(chǔ)研究水平日益提升，臨床中心、研究者數(shù)量和國際多中心試驗持續(xù)增加。

另外，中國生物科技公司的研發(fā)支出屢創(chuàng)新高，2020年24家中國IPO生物科技公司研發(fā)支出達26億美元。最后，中國創(chuàng)新藥的商業(yè)保險未來可期。麥肯錫的分析報告顯示中國商業(yè)健康保險的保費收入快速增長，預計2025年將達到約3000億美元。

并購是藥企擴展管線的有效路徑，腫瘤和罕見病一直是跨國公司并購布局的重點領(lǐng)域。9月14日，吉利德以約210億美元收購收購Immunomedics，獲得其剛剛上市的ADC乳腺癌藥物Trodelvy，這已經(jīng)是吉利德今年在腫瘤領(lǐng)域收購或合作的第7個項目。

12月12日，阿斯利康390億美元收購亞力兄制藥，借此進入此前未涉足的罕見病領(lǐng)域。2020中國生物醫(yī)藥交易也創(chuàng)造了新紀元，產(chǎn)生60多個海外引進和20多個對外授權(quán)。

跨國公司與中國生物科技公司的合作多樣化，包括基于股權(quán)投資的戰(zhàn)略合作（安進與百濟；禮來與基石等）、與中國基金合作（Merck與百度；賽諾菲與凱輝基金）、向中國公司開放技術(shù)平臺（羅氏與信達CART合作）、中國市場的產(chǎn)品合作（拜爾和華領(lǐng)糖尿病藥物）以及收購中國的創(chuàng)新產(chǎn)品（加科思的SHP2抑制劑和天鏡的CD47單抗等）?？鐕緦χ袊鴦?chuàng)新的認可意義重大，讓中國生物科技公司多了一條退出途徑。

結(jié) 語

中國生物醫(yī)藥行業(yè)處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期。傳統(tǒng)藥企必須提高藥品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和加快跟隨創(chuàng)新的速度才能打造具有競爭力的產(chǎn)品管線，在集采和國談的大潮中留有一席之地。生物科技公司則需轉(zhuǎn)向具有全球價值的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)和差異化。新形式下我們?nèi)绾伟盐罩袊镝t(yī)藥創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的大勢，一位偉人早已為我們指明了方向，那就是“科學技術(shù)是第一生產(chǎn)力”。