CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟。
這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實驗室對它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)?，這樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實驗室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號產(chǎn) 生，接著這種內(nèi)部信號如此強效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。
近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來治療實體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。基于此，針對CAR-T 細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤點，以饗讀者。
1.Science和Cell子刊：借助大數(shù)據(jù)開發(fā)出治療癌癥的“智能”細(xì)胞療法
doi:10.1016/j.cels.2020.08.002; doi:10.1126/science.abc6270
尋找既能殺死癌細(xì)胞又能讓正常組織不受傷害的藥物是腫瘤學(xué)研究的最高目標(biāo)。在兩篇新的論文中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和普林斯頓大學(xué)的研究人員提出用“智能（smart）”細(xì)胞療法破解這一難題的互補策略：除非被僅在癌細(xì)胞中同時出現(xiàn)的一組蛋白所激活，否則這些活的細(xì)胞藥物會保持惰性。
這種通用方法的生物學(xué)方面已經(jīng)在Wendell Lim博士及其同事們在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞設(shè)計計劃和美國國家癌癥研究所贊助的合成免疫學(xué)中心的實驗室中探索了好幾年。但是，他們的新研究通過將前沿的治療細(xì)胞工程與先進(jìn)的計算方法相結(jié)合，為這方面增加了一個強大的新維度。
第一篇發(fā)表在2020年9月23日的Cell Systems期刊上的標(biāo)題為“Discriminatory Power of Combinatorial Antigen Recognition in Cancer T Cell Therapies”的論文中，Lim實驗室的成員與普林斯頓大學(xué)路易斯-西格勒綜合基因組學(xué)研究所計算機科學(xué)家Olga G. Troyanskaya博士的研究小組聯(lián)手。通過使用機器學(xué)習(xí)方法，他們分析了在癌癥和正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的數(shù)千種蛋白的海量數(shù)據(jù)庫。隨后，他們篩選了數(shù)百萬種可能的蛋白組合，以構(gòu)建出一個蛋白組合目錄，可用于精確地只靶向癌細(xì)胞，而不靶向正常細(xì)胞。
圖片來自Cell Systems, 2020, doi:10.1016/j.cels.2020.08.002
在第二篇發(fā)表在2020年11月27日的Science期刊上的標(biāo)題為“Precise T cell recognition programs designed by transcriptionally linking multiple receptors”的論文中，Lim及其同事們隨后展示了如何將這些通過計算得出的蛋白數(shù)據(jù)用于推動設(shè)計有效和高度選擇性的癌癥細(xì)胞療法。
2.Science子刊詳解：臨床試驗表明靶向GD2的CAR-T細(xì)胞有望治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤
doi:10.1126/scitranslmed.abd6169
在一項新的研究中，來自英國大奧蒙德街兒童醫(yī)院和倫敦大學(xué)學(xué)院等研究機構(gòu)的研究人員開發(fā)出一種旨在靶向癌性腫瘤的新型CAR-T細(xì)胞療法，它在患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種罕見的兒童癌癥）的兒童身上顯示出有希望的早期結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Antitumor activity without on-target off-tumor toxicity of GD2–chimeric antigen receptor T cells in patients with neuroblastoma”。
在這項原則性驗證研究中，這些作者對患者自身的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）進(jìn)行了基因改造，使之具備識別和殺死神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的能力。12名復(fù)發(fā)性或難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童接受了這種治療，這是英國癌癥研究中心資助的I期臨床試驗的一部分。
這項研究是首批證明CAR-T細(xì)胞實現(xiàn)實體癌快速消退的研究之一。雖然有益效果只持續(xù)了很短的時間，但是它提供了重要的證據(jù)表明這種特殊的CAR-T細(xì)胞療法可以作為未來治療兒童實體癌的方法。
3.新純化方法有望降低CAR-T細(xì)胞的制造成本和毒副作用
新聞來源：New approach to fighting cancer could reduce costs and side effects
澳大利亞南澳大學(xué)未來產(chǎn)業(yè)研究所博士生Mona Elsemary開發(fā)出一種微流體方法來純化嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）。CAR-T細(xì)胞是經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞，也是突破性細(xì)胞免疫療法的基礎(chǔ)。CAR-T細(xì)胞療法是一種利用患者免疫系統(tǒng)的力量來對抗癌癥的變革性免疫療法。
人淋巴細(xì)胞的電子顯微圖，圖片來自Dr. Triche/National Cancer Institute。
Elsemary說，“CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在治療血癌方面取得了一些顯著的成果，目前有大量國際研究正在努力將這一成功轉(zhuǎn)化為針對實體癌的CAR-T細(xì)胞療法。然而，CAR-T制造過程仍然存在重大障礙和成本高昂，這阻止了這種救命療法的全部潛力得到實現(xiàn)?！边@些問題包括細(xì)胞制劑中存在沒有活力的細(xì)胞和細(xì)胞碎片，以及通常用于CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品冷凍和儲存的冷凍保護(hù)劑（比如二甲基亞砜）。
這種微流體方法是由南澳大學(xué)的Benjamin Thierry教授及其團(tuán)隊與悉尼科技大學(xué)Benjamin Thierry副教授合作開發(fā)的，可以在30分鐘內(nèi)剔除CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品中70%以上的死細(xì)胞，并讓細(xì)胞活力平均提高20%。此外，超過90%的冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜被去除---所有這些都不會對這些細(xì)胞的質(zhì)量和功能產(chǎn)生不利影響。
4.Cancer Cell綜述文章解讀！如何對CAR-T細(xì)胞工程化修飾開發(fā)新一代的癌癥療法？
doi:10.1016/j.ccell.2020.07.005
日前，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Engineering CAR-T Cells for Next-Generation Cancer Therapy”的綜述文章中，來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們論述了如何對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行工程化修飾以用作新一代的癌癥療法。
經(jīng)過工程化修飾能表達(dá)具有腫瘤特異性的嵌合抗原受體（CARs）的T細(xì)胞在治療惡性血液腫瘤患者方面取得了顯著的療效，同時還給過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy）研究領(lǐng)域帶來了革命性的突破，然而實現(xiàn)CAR-T細(xì)胞更廣泛的治療性應(yīng)用還需要多層次的工程化方法來提高治療的療效和安全性，尤其是由于實體瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的生物復(fù)雜性常常會給其治療帶來獨特的挑戰(zhàn)性，這篇綜述文章中，研究人員論述了如何通過工程化修飾CAR蛋白、T細(xì)胞、T細(xì)胞和TME中其它組分之間的相互作用來改善CAR-T細(xì)胞療法的最新策略。
文章中，研究人員從以下幾方面進(jìn)行了論述：1）CAR設(shè)計的進(jìn)化史；2）針對邏輯門控T細(xì)胞激活的組合性抗原活化；3）開啟/關(guān)閉開關(guān)的可控性和安全性；4）適配器依賴性的CARs；5）CAR-T細(xì)胞活性的安全性控制；6）調(diào)節(jié)CAR的表達(dá)用于改善CAR-T細(xì)胞的安全性；7）位點特異性的CAR轉(zhuǎn)基因插入及異基因兼容工程化修飾；8）促進(jìn)T細(xì)胞功能的轉(zhuǎn)基因表達(dá)；9）腫瘤微環(huán)境中CAR-T細(xì)胞的自分泌刺激；10）腫瘤的歸巢和滲透；11）免疫抑制軸的破壞；12）重塑腫瘤微環(huán)境來促進(jìn)內(nèi)源性的免疫反應(yīng)。
5.新研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者在接受CAR-T細(xì)胞治療之前接受放療似乎是安全的，而且不會影響CAR-T細(xì)胞的療效
新聞來源：Penn Study supports use of radiation before CAR therapy for multiple myeloma
在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)對等待CAR-T細(xì)胞制造的多發(fā)性骨髓瘤患者給予放療被發(fā)現(xiàn)是安全的，并且不會破壞CAR-T細(xì)胞治療。相關(guān)研究結(jié)果于2020年10月27日在虛擬的美國放射腫瘤學(xué)會年會上發(fā)表。
這項研究發(fā)現(xiàn)，在輸注BCMA CAR-T細(xì)胞（即靶向BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞）34天前或更短的時間內(nèi)接受放療的患者中，他們的嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）或神經(jīng)毒性（細(xì)胞治療的兩種常見副作用）和血液學(xué)毒性的發(fā)生率并不比沒有接受放療的患者差。
這項研究是對賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心與諾華公司合作項目的回顧性分析，評估了25名接受BCMA CAR-T細(xì)胞治療的患者的醫(yī)療記錄，并將他們分為三組。一組患者在他們的T細(xì)胞被采集用于BCMA CAR-T細(xì)胞制造后，但在輸注這些BCMA CAR-T細(xì)胞34天前或更短的時間內(nèi)接受了放療。第二組患者在BCMA CAR-T細(xì)胞輸注一年前內(nèi)接受過放療。第三組患者在BCMA CAR-T細(xì)胞輸注一年前內(nèi)沒有接受放療。
在等待BCMA CAR-T細(xì)胞制造期間接受放療的4名患者中，沒有一人出現(xiàn)高于3級的CRS、胃腸道、傳染性、肝臟相關(guān)或神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。CRS是一種毒副作用，包括不同程度的流感樣癥狀，伴有高燒、惡心和肌肉疼痛，有可能需要重癥監(jiān)護(hù)。這些患者的4級血液毒副作用發(fā)生率也較低。在8名既往有放療史的患者中，有3人出現(xiàn)了3級或更高的CRS。在13名未接受任何放療的患者中，有5人發(fā)生3級或更高的CRS。放療狀態(tài)與總生存期或無進(jìn)展生存期的下降無關(guān)。
6.JEM：新研究提高CAR-T靶向治療的檢測靈敏度
doi:10.1084/jem.20192203
在最近一項研究中，路德維希癌癥研究的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種方法，可以顯著改善嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法的臨床前評估，該方法是從患者體內(nèi)提取免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞，并設(shè)計為靶向特定的腫瘤相關(guān)分子，然后生長并重新注入以治療癌癥。該研究發(fā)表在《Journal of Experimental Medicine》雜志上，研究還報告了共同設(shè)計的CAR-T細(xì)胞的構(gòu)建和評估，并將該方法應(yīng)用于檢查其在皮膚癌黑色素瘤小鼠模型中對腫瘤的作用。
盡管CAR-T療法已被批準(zhǔn)用于血液癌癥，但將其應(yīng)用于實體瘤卻被證明具有挑戰(zhàn)性。部分原因是實體瘤的復(fù)雜微環(huán)境以多種方式抑制了免疫反應(yīng)。
“大多數(shù)CAR-T療法的研究都是在缺乏自身免疫系統(tǒng)的小鼠中完成的，因為如果這些小鼠具有正常免疫系統(tǒng)，它將攻擊人類CAR-T細(xì)胞，”研究人員Melita Irving說路德維希癌癥研究所洛桑分校與路德維?！ぢ迳Ｖ魅蜧eorge Coukos共同領(lǐng)導(dǎo)了這項研究?！暗悄[瘤微環(huán)境可能會對T細(xì)胞產(chǎn)物產(chǎn)生巨大影響，因此我們希望免疫能力強的小鼠中使用工程改造的小鼠T細(xì)胞進(jìn)行研究。這使我們能夠同時觀察免疫系統(tǒng)與CAR- T細(xì)胞?！?/span>
問題在于，要嚴(yán)格模擬CAR-T細(xì)胞療法所需的數(shù)量，很難對小鼠T細(xì)胞進(jìn)行改造和使其在培養(yǎng)中達(dá)到最佳狀態(tài)。對于當(dāng)前的研究，路德維?！ぢ迳F(tuán)隊首先制定了克服這些困難的方案。除其他事項外，它涉及在工程化T細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增中順序使用三種稱為白介素（IL-2、7和15）的免疫信號分子。
他們表明，使用該方法培養(yǎng)的CAR-T細(xì)胞在暴露于其靶標(biāo)后會被顯著激活。這些細(xì)胞還顯示出更年輕的跡象，并具有記憶T細(xì)胞共有的分子特征，當(dāng)受到靶標(biāo)刺激時，它們會迅速生長。
7.Science子刊：轉(zhuǎn)錄因子STAT5持續(xù)激活可提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)
doi:10.1126/sciimmunol.aba5962
使用嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）的過繼性細(xì)胞療法顯示出強大的抗腫瘤免疫力，但T細(xì)胞衰竭可能損害它們的療效。多功能性CD4+ T細(xì)胞的存在通常與良好的抗腫瘤免疫力有關(guān)?？茖W(xué)家們之前發(fā)現(xiàn)IL-7處理可誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子的多功能性CD4+ T細(xì)胞激活。
在一項新的研究中，來自美國奧古斯塔大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員報告，腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子STAT5持續(xù)激活驅(qū)動了多功能性T細(xì)胞的產(chǎn)生。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年10月30日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Persistent STAT5 activation reprograms the epigenetic landscape in CD4+ T cells to drive polyfunctionality and antitumor immunity”。
圖片來自CC0 Public Domain
他們發(fā)現(xiàn)，小鼠STAT5A的組成型活性形式（constitutively active form of murine STAT5A, CASTAT5）的異位表達(dá)使得腫瘤特異性CD4 + T細(xì)胞能夠進(jìn)行穩(wěn)健的擴(kuò)增，強效地浸潤腫瘤，并在CD4 + T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移模型系統(tǒng)中引發(fā)抗腫瘤CD8 + T細(xì)胞反應(yīng)。
綜合表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，CASTAT5誘導(dǎo)了CD4 + T細(xì)胞中全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)重塑，并建立了獨特的表觀遺傳學(xué)和轉(zhuǎn)錄景觀。單細(xì)胞RNA測序分析進(jìn)一步鑒定了CASTAT5轉(zhuǎn)導(dǎo)的CD4 + T細(xì)胞的一個亞群，該亞群具有指示多功能性T細(xì)胞祖細(xì)胞（progenitor polyfunctional T cell）的分子特征。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠B細(xì)胞淋巴瘤模型中，經(jīng)過改造后共同表達(dá)CASTAT5和靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移導(dǎo)致多功能性CD4 + CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)使得CASTAT5具有潛在的治療意義。
8.Nat Med：I期臨床試驗表明雙特異性CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞有望治療復(fù)發(fā)性B細(xì)胞惡性腫瘤
doi:10.1038/s41591-020-1081-3
嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）療法被認(rèn)為是治療多種類型腫瘤的突破性技術(shù)。非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma, NHL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是兩種CD19陽性的B細(xì)胞癌癥，已經(jīng)用識別CD19的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療。雖然CD19是位于B細(xì)胞表面上的經(jīng)典分子，但是僅靶向CD19會導(dǎo)致它的表達(dá)下調(diào)的方法經(jīng)常遭遇治療失敗。
為了克服這一局限性，Shah等人在一項新的研究中利用一種自動化細(xì)胞處理平臺開發(fā)出雙特異性靶向CD19和CD20的CAR-T細(xì)胞（下稱CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞）療法。
這項研究是一項1期劑量遞增和擴(kuò)大臨床試驗。在這項臨床試驗中，利用這些雙特異性CAR-T細(xì)胞治療NHL或CLL患者?；诖耍九R床研究中納入了26名此前經(jīng)歷多次抗B細(xì)胞治療而遭遇失敗的患者?？偟膩碚f，這種雙特異性CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為在治療上是安全的。分別有64%和32%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性?？傮w反應(yīng)率為82%，12名接受高劑量、新鮮制備的CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞的患者均有反應(yīng)。相反，43%接受低溫保存CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞的患者遭遇治療失敗。這表明，使用新鮮制備的CD19/CD20 CAR-T細(xì)胞可能是治療成功的關(guān)鍵。最后，3名患者對這種治療沒有反應(yīng)。所有無應(yīng)答者均表現(xiàn)出高水平的循環(huán)CAR-T細(xì)胞，這提示著存在抗原刺激，但是這些CAR-T細(xì)胞的殺傷活性明顯下降。
9.重磅！科學(xué)家成功制造出新型CAR-NKT細(xì)胞 或有望開發(fā)新型免疫療法治療實體瘤
doi:10.1038/s41591-020-1074-2
自然殺傷性T細(xì)胞（NKT）是一類被證明在鼠類腫瘤模型中具有潛在抗癌特性的免疫細(xì)胞，如今研究人員有望利用NKT細(xì)胞開發(fā)一種新型免疫療法來治療癌癥患者。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Medicine上題為“Anti-GD2 CAR-NKT cells in patients with relapsed or refractory neuroblastoma：an interim analysis”的研究報告中，來自貝勒醫(yī)學(xué)院等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究利用嵌合抗原受體（CAR）對人類NKT細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，從而就能特異性地識別并攻擊神經(jīng)母細(xì)胞瘤（一種兒童癌癥），修飾后的NKT就能表達(dá)白介素-15（IL-15），其是一種能支持NKT細(xì)胞生存的天然蛋白。
這項研究中，研究人員公布了一項正在進(jìn)行的臨床試驗的中期結(jié)果，結(jié)果表明，修飾后的NKT細(xì)胞是安全的，其能定植到腫瘤中，在受試的三名患者中，有一名患者機體成功誘導(dǎo)除了對骨轉(zhuǎn)移病灶退化的客觀反應(yīng)。最早的CAR修飾細(xì)胞是免疫T細(xì)胞，CAR T細(xì)胞被證明能有效治療白血病和淋巴瘤，然而科學(xué)家們在嘗試?yán)肅AR T細(xì)胞治療實體瘤的過程中卻遭遇了一些挑戰(zhàn)，臨床前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞能提供一種新方法來幫助增強CAR導(dǎo)向的癌癥免疫療法。
研究者Leonid Metelitsa教授說道，除了能在小鼠模型機體中有效抵御腫瘤外，NKT細(xì)胞在實體瘤中的存在也與癌癥患者有利的結(jié)果直接相關(guān)。此前研究結(jié)果表明，NKT細(xì)胞擁有廣譜的抗腫瘤活性，比如，這些細(xì)胞能遷移到腫瘤位點，在那里殺滅腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞等，而巨噬細(xì)胞是一類能促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的免疫細(xì)胞，此外，NKT細(xì)胞的激活還能間接促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
10.elife：T細(xì)胞抗癌新機制
doi:10.7554/eLife.56554
一項在《eLife》雜志上發(fā)表的最新研究表明，當(dāng)免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞找到并識別出靶標(biāo)時，它們會釋放化學(xué)物質(zhì)以吸引更多T細(xì)胞，然后聚集起來幫助抑制這種威脅。
圖片來源：Www.pixabay.com
這種群聚行為的發(fā)現(xiàn)，以及T細(xì)胞用來將更多的T細(xì)胞引向腫瘤的化學(xué)引誘劑，有一天可以幫助科學(xué)家開發(fā)出能增強免疫系統(tǒng)的新癌癥療法。對于實體瘤而言，這尤其重要。到目前為止，實體瘤對目前的免疫療法的反應(yīng)要比血液癌癥低。
研究小組使用在實驗室和小鼠模型中生長的3-D腫瘤模型，表明殺死癌癥的T細(xì)胞可以獨立于中間免疫細(xì)胞而駐留在腫瘤細(xì)胞中。當(dāng)T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并識別出腫瘤時，它們會釋放化學(xué)信號，然后吸引更多的T細(xì)胞通過一種稱為CCR5的受體感知信號，并引起群集反應(yīng)。GaleanoNi?o說：“這些細(xì)胞協(xié)調(diào)著它們的遷移過程，使人想起了在某些昆蟲和另一種稱為中性粒細(xì)胞的免疫細(xì)胞群中觀察到的群聚行為，它有助于機體對傷害和病原體做出反應(yīng)。”
在使用計算機模型確認(rèn)其結(jié)果后，該小組對人類細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，稱為嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞，并證明它們也涌向?qū)嶒炇抑猩L的3-D膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤。CAR-T細(xì)胞目前正用于治療某些類型的血液癌。但是新發(fā)現(xiàn)表明，也有可能訓(xùn)練這些細(xì)胞攻擊實體瘤。
11.Nat Cancer: 免疫療法可治療罕見眼部癌癥
doi:10.1038/s43018-020-00119-y
在最近一篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)使用CAR-T細(xì)胞與可注射凝膠中包裝的增強免疫力藥物相結(jié)合的治療方法，可以挽救植入了人源成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤組織的小鼠的視力。2020年10月12日，《Nature Cancer》雜志發(fā)表了北卡羅來納大學(xué)Lineberger大學(xué)綜合癌癥中心科學(xué)家的研究結(jié)果。
首先，研究人員嘗試了嵌合抗原受體-T（CAR-T）細(xì)胞療法，這是一種免疫療法，其中包含免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞在實驗室中經(jīng)過修飾，可以表達(dá)靶向癌癥表面蛋白的嵌合抗原受體CARs。在實驗室測試中，他們發(fā)現(xiàn)在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中表達(dá)了一種分子GD2，但靶向該分子以安全消除眼中腫瘤的可能性尚不清楚。
接下來，為了測試靶向GD2的安全性和益處，研究人員將識別該分子的CAR-T注入植入了成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤癌細(xì)胞的小鼠的視網(wǎng)膜中，發(fā)現(xiàn)該療法延遲了腫瘤的發(fā)展，但并未根除腫瘤。然后，他們將CAR-T與白細(xì)胞介素（IL）-15（一種可以增強免疫反應(yīng)的蛋白質(zhì)）結(jié)合使用，發(fā)現(xiàn)60％的小鼠在長達(dá)70天的時間內(nèi)無腫瘤。
最后，他們將含有CAR-Ts和IL-15的水基凝膠注射到小鼠的視網(wǎng)膜中。CAR-T和IL-15保留了攻擊癌細(xì)胞，控制腫瘤生長和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的擴(kuò)展能力。他們通過對視網(wǎng)膜進(jìn)行的幾次影像檢查證實了腫瘤生長的受限。
12.Nat Med：CAR-T細(xì)胞治療大B細(xì)胞淋巴瘤患者的特征
doi:10.1038/s41591-020-1061-7
近日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員已經(jīng)確定了CD19 CAR T細(xì)胞治療的相關(guān)分子和細(xì)胞特征，這些特征與大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）患者在治療后的反應(yīng)以及是否產(chǎn)生副作用有關(guān)。研究小組還發(fā)現(xiàn)，CAR T細(xì)胞治療一周后循環(huán)腫瘤DNA的早期改變可能預(yù)示著特定患者的治療反應(yīng)。該論文發(fā)表在《Nature Medicine》雜志上。
這項研究表明，在治療的第一周內(nèi)，臨床醫(yī)生可能能夠識別出可能會有更差的結(jié)果或不良治療反應(yīng)的部分患者。這將使護(hù)理團(tuán)隊能夠調(diào)整療法以提高療效或減輕毒性。
對于這項研究，研究人員對CAR T細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞分析，以研究注入細(xì)胞中的基因表達(dá)譜。在治療24例LBCL患者后，從輸液袋中剩余的細(xì)胞中收集CAR T細(xì)胞。將這些基因圖譜與輸注后三個月通過PET / CT掃描確定的治療反應(yīng)進(jìn)行比較。
“當(dāng)我們觀察注入的CAR T細(xì)胞的特征時，我們發(fā)現(xiàn)對治療反應(yīng)較差的患者的樣本中T細(xì)胞已經(jīng)耗竭，而完全康復(fù)的患者的樣本中的T細(xì)胞表達(dá)了'記憶'信號?！蓖ㄓ嵶髡逽attva Neelapu，醫(yī)學(xué)博士，淋巴瘤和骨髓瘤教授說道：“另外，在表現(xiàn)較差的患者中更常見的是T細(xì)胞衰竭這一細(xì)胞特征，而較差的分子反應(yīng)通常與較低的陽性長期結(jié)果相關(guān)?！?/span>
13.Nat Immunol：轉(zhuǎn)錄因子BATF3改善CD8+ T細(xì)胞存活和免疫記憶
doi:10.1038/s41590-020-0786-2
德國維爾茨堡大學(xué)系統(tǒng)免疫學(xué)研究所的Wolfgang Kastenmueller教授和Georg Gasteiger教授的研究重點是免疫系統(tǒng)與機體的相互作用，特別是免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞在局部網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的相互作用以及與其他器官系統(tǒng)中的細(xì)胞之間的相互作用。
在一項新的研究中，Kastenmueller及其團(tuán)隊破譯了免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能的新細(xì)節(jié)，這些細(xì)節(jié)對于免疫系統(tǒng)記住近期的感染很重要。相關(guān)研究結(jié)果于2020年9月28日在線發(fā)表在Nature Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“BATF3 programs CD8+ T cell memory”。他們的發(fā)現(xiàn)可能有助于改善對腫瘤疾病的免疫治療。
圖片來自Nature Immunology, 2020, doi:10.1038/s41590-020-0786-2
Kastenmueller介紹了他的研究的主要結(jié)果，“在這項研究中，我們鑒定出一種轉(zhuǎn)錄因子---BATF3，它非常特異性地調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的存活，及其轉(zhuǎn)換到記憶反應(yīng)。”這些研究人員證實這種轉(zhuǎn)錄因子只有在T細(xì)胞初始激活后不久才會產(chǎn)生。這種轉(zhuǎn)錄因子的缺失會導(dǎo)致記憶反應(yīng)的永久性失靈。
在此之前，這種轉(zhuǎn)錄因子對于所謂的CD8+ T細(xì)胞的作用還不清楚。僅在這些研究人員在CD8+ T細(xì)胞中過量表達(dá)這種轉(zhuǎn)錄因子后，它的重要性才變得清晰起來，這是因為他們可以觀察到這些細(xì)胞存活下來，從而使得免疫記憶得到顯著改善。
這項研究將基礎(chǔ)研究與應(yīng)用醫(yī)學(xué)結(jié)合起來，可能有助于利用患者的免疫系統(tǒng)開發(fā)更好的癌癥治療方法，比如所謂的CAR-T細(xì)胞療法。
