靶向作用腫瘤特異性體細(xì)胞突變所產(chǎn)生的癌癥新抗原（cancer neoantigens）或許是一種非常有吸引力且具有挑戰(zhàn)性的策略，其能通過(guò)細(xì)胞免疫療法來(lái)特異性地清除腫瘤細(xì)胞，近日，一篇刊登在國(guó)際雜志Cell上題為“Strength in Numbers：Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy”的綜述文章中，來(lái)自Lyell Immunopharma公司的科學(xué)家們通過(guò)研究描述了一種新型方法，其能優(yōu)化生物信息學(xué)通道，利用新一代的測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)敏感且準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)具有免疫原性的新抗原。
腫瘤的產(chǎn)生部分是由于DNA的體細(xì)胞突變所致，其會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生增殖并產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)，當(dāng)DNA的表達(dá)編碼區(qū)域發(fā)生突變時(shí)就會(huì)導(dǎo)致突變肽類(lèi)的出現(xiàn)，即新表位（neoepitopes）其中一小部分新表位能夠通過(guò)被T細(xì)胞特異性地識(shí)別來(lái)誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。免疫識(shí)別的突變肽類(lèi)（新抗原）可能會(huì)介導(dǎo)利用免疫療法（免疫檢查點(diǎn)阻滯劑或腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞過(guò)繼轉(zhuǎn)移療法（TILs））治療的患者機(jī)體出現(xiàn)的臨床效益，從原則上來(lái)講，新抗原是開(kāi)發(fā)癌癥免疫療法的理想靶點(diǎn)，其能在腫瘤中特異性地表達(dá)，從而促進(jìn)免疫系統(tǒng)清楚識(shí)別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，并能限制健康組織免疫破壞所驅(qū)動(dòng)的毒性效應(yīng)。
圖片來(lái)源：Rigel J.Kishton，et al. Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011
新抗原會(huì)被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是外來(lái)的，因此其要比自身抗原更容易引起強(qiáng)烈的腫瘤靶向性免疫反應(yīng)，而與此相一致的是，靶向新抗原的T細(xì)胞療法能在晚期癌癥患者機(jī)體中誘發(fā)持久的反應(yīng)；然而，對(duì)于研究人員和臨床醫(yī)生而言，如何從潛在的不相關(guān)的新抗原中準(zhǔn)確且靈敏地識(shí)別出可靶向作用的新抗原仍然是一大挑戰(zhàn)；這項(xiàng)研究中，研究人員通力合作利用一種新型的方法來(lái)優(yōu)化生物信息學(xué)工具，從而更好地識(shí)別腫瘤的新抗原。
識(shí)別腫瘤新抗原的典型策略能夠利用新一代的測(cè)序技術(shù)來(lái)識(shí)別所表達(dá)的突變等位基因，腫瘤以及匹配的正常組織也會(huì)經(jīng)歷全外顯子組測(cè)序來(lái)識(shí)別腫瘤特異性的突變，同時(shí)研究者還能對(duì)腫瘤組織進(jìn)行RNA測(cè)序來(lái)確定所識(shí)別的突變的表達(dá)水平，預(yù)測(cè)算法隨后就能根據(jù)單一患者人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLAs）呈現(xiàn)的可能性對(duì)突變進(jìn)行分層，并通過(guò)使用匹配患者的TILs或外周血細(xì)胞來(lái)測(cè)定機(jī)體的免疫原性。這一過(guò)程具有勞動(dòng)和時(shí)間密集性，從最初手術(shù)切除或腫瘤活檢到假定的腫瘤新抗原的確定往往需要幾個(gè)月時(shí)間，此外，從事該研究領(lǐng)域的大多數(shù)研究人員都能利用特殊的生物信息學(xué)手段來(lái)識(shí)別新抗原，但這就會(huì)導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)化共同方法的的缺少；此外，目前研究人員還沒(méi)有直接比較不同方法在同一患者中敏感且準(zhǔn)確識(shí)別真正新抗原的有效性。
總的來(lái)講，研究人員所闡述的這種聯(lián)盟策略能夠讓更多科學(xué)家們將研究目光轉(zhuǎn)向到共享定義新抗原預(yù)測(cè)的方法中來(lái)，這篇綜述報(bào)告中，研究人員清楚定義了免疫原性肽類(lèi)的典型特征，并展示了改進(jìn)生物信息學(xué)方法的機(jī)會(huì)從而來(lái)幫助預(yù)測(cè)哪些腫瘤突變更有可能會(huì)作為新抗原；然而，盡管這一努力改變了科學(xué)家們預(yù)測(cè)腫瘤新抗原的方法，但后期這一研究領(lǐng)域或許還有很多新工作需要開(kāi)展。
最近的研究成果表明，在難治性的上皮腫瘤中，大多數(shù)有效的新抗原都是由II類(lèi)HLA 所呈現(xiàn)的，而這些新抗原指導(dǎo)免疫原性的特征或許還有待于進(jìn)一步確定；類(lèi)似的基于聯(lián)盟的手段還能夠幫助科學(xué)家們進(jìn)一步深入研究來(lái)在I類(lèi)和II類(lèi)HLA中揭示調(diào)節(jié)機(jī)體免疫原性的肽類(lèi)特征，從而更好地加快利用T細(xì)胞產(chǎn)品和疫苗來(lái)治療性地靶向作用新抗原的努力，通過(guò)利用新一代的測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)克服準(zhǔn)確快速地預(yù)測(cè)腫瘤新抗原的瓶頸或許有望幫助科學(xué)家們以一種更加特異性和強(qiáng)大的方式來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞。
參考資料：
Rigel J.Kishton，Rachel C.Lynn，Nicholas P.Restifo. Strength in Numbers: Identifying Neoantigen Targets for Cancer Immunotherapy, Cell (2020) doi：10.1016/j.cell.2020.10.011
