宮頸癌是最常見的婦科腫瘤之一，其治療早期以根治性手術(shù)為主，晚期以放射治療為主。隨著新的化療藥物和化學(xué)治療途徑的出現(xiàn)，同期放療、化療已成為中晚期宮頸癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但局部的復(fù)發(fā)仍較高。約29%～38%的宮頸癌患者在治療后復(fù)發(fā)，因此，復(fù)發(fā)性宮頸癌成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。復(fù)發(fā)性宮頸癌的化療選擇非常有限，大多數(shù)復(fù)發(fā)性宮頸癌病例均無法治愈。根據(jù)婦科腫瘤組（GOG）的評(píng)估，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的最佳方案是聯(lián)合順鉑、紫杉醇和貝伐單抗，總響應(yīng)率（RR）為48%，中位生存期為17個(gè)月。然而，由于該組患者預(yù)后不佳，二線化療對(duì)復(fù)發(fā)性宮頸癌的益處尚未達(dá)成共識(shí)。
免疫療法是一種新的治療癌癥的方法，它依賴于免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接識(shí)別和殺傷能力。最初的觀察結(jié)果表明，頸部惡性腫瘤在感染后會(huì)有顯著反應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)首次表明了免疫療法在癌癥治療中的作用。從那時(shí)起，人們開發(fā)了提高對(duì)癌癥免疫反應(yīng)的療法，現(xiàn)在已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療許多癌癥。
幾乎所有的宮頸癌都是人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染的結(jié)果。上皮損傷后，HPV可感染角質(zhì)形成細(xì)胞的基底細(xì)胞層。對(duì)大多數(shù)人來說，這種感染可以被徹底清除。然而，高危型HPV（如16型和18型）更有可能持續(xù)存在并整合到宿主基因組中，從而導(dǎo)致癌蛋白E6和E7的過度表達(dá)。這些癌蛋白通過下調(diào)關(guān)鍵途徑（如干擾素生成、刺激途徑和Ⅰ類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子表達(dá)HPV抗原等）干擾自然免疫應(yīng)答。HPV感染也會(huì)損害郎格漢斯細(xì)胞的功能，這是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。然而，宮頸癌中殘留的病毒抗原使免疫治療成為一種有吸引力的治療選擇，因?yàn)檫@些抗原可以被識(shí)別為外來抗原。盡管通過阻斷程序性死亡受體-1（PD-1）的檢查點(diǎn)抑制已成為宮頸癌試驗(yàn)的主要藥物，但其他幾種免疫治療策略目前仍在開發(fā)中。
表1：來源參考文獻(xiàn)1
預(yù)防性HPV疫苗目前已得到批準(zhǔn)，在預(yù)防HPV感染方面非常有效，但在清除已建立的HPV感染方面似乎無效。針對(duì)宮頸發(fā)育不良和宮頸癌的新型治療性疫苗的研究正在進(jìn)行中。一項(xiàng)利用假單胞菌外毒素-HPV16 E70KDEL3融合蛋白或TVGV-1與兩種不同佐劑結(jié)合的臨床前試驗(yàn)在小鼠模型中顯示了初步的有效結(jié)果，這與延長(zhǎng)HPV16 E7特異性CD8+T細(xì)胞的存活期和增殖有關(guān)。另外，治療性疫苗pNGVL4a-CRT/E7也已有了初步結(jié)果，針對(duì)CIN2/3級(jí)繼發(fā)HPV16的患者。該疫苗由一個(gè)DNA質(zhì)粒（pNGVL4a-A）構(gòu)成，該質(zhì)粒編碼與hpv16型E7抗原脫毒形式相關(guān)的鈣網(wǎng)蛋白。這種疫苗旨在增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞，以期清除已建立的hpv16感染。在這項(xiàng)首次人類臨床試驗(yàn)中，27名婦女接種了疫苗，緩解到CIN 1或更低水平的比率為30%。與對(duì)照組相比，細(xì)胞毒性T細(xì)胞增多。
人們對(duì)疫苗與其他免疫治療方法結(jié)合的作用同樣也很感興趣。其中一個(gè)新的策略是計(jì)劃中的VolATIL試驗(yàn)（NCT03946358），該試驗(yàn)將UCPVax疫苗與程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抑制劑atezolizumab相結(jié)合，在包括47名HPV陽性人類癌癥（包括頭頸癌、肛門癌和宮頸癌）患者中進(jìn)行。按照設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)是4個(gè)月時(shí)的客觀RR，次要終點(diǎn)包括總生存率（OS）、無進(jìn)展生存率（PFS）和健康相關(guān)生活質(zhì)量。
單核細(xì)胞增生李斯特菌是一種革蘭氏陽性細(xì)菌，可刺激細(xì)胞免疫。單增李斯特菌具有獨(dú)特的特性，包括細(xì)胞質(zhì)復(fù)制和缺乏內(nèi)毒素，使其成為理想的載體。Axalimogene filolisbac或ADXS11-001是通過生物工程技術(shù)開發(fā)的一種治療藥物，它能分泌一種融合蛋白，該融合蛋白包含一個(gè)與人HPV-16E7融合的李斯特溶素O（tLLO）片段。給藥后，抗原呈遞細(xì)胞通過吞噬作用吸收抗原，tLLO-HPV-16E7融合蛋白激活MHC I類通路。此外，通過吞噬作用攝取后，單增李斯特菌分泌的抗原也可以出現(xiàn)在MHC II類通路中。ADXS11-001還可能改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，減少免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫抑制。
在I期試驗(yàn)中，15例轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者接受了ADXS11-001（LmLLO-E7）治療。治療包括三種不同劑量水平（1Χ109 CFU/ml、3.3Χ109 CFU/ml和1Χ1010 CFU/ml）中的一種在3周內(nèi)2次疫苗注射，并結(jié)合治療后給予氨芐西林?？陀^地說，13名可評(píng)估患者中有7名（54%）病情穩(wěn)定，1名患者對(duì)治療有未確認(rèn)的部分反應(yīng)（PR）。ADXS11-001在印度的25個(gè)中心進(jìn)行了隨機(jī)2期試驗(yàn)。這項(xiàng)試驗(yàn)比較了1Χ109 cfu/ml劑量的單獨(dú)給藥和聯(lián)合40mg/m2順鉑從第29天開始每周5次的效果，試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是OS。在這項(xiàng)研究中，共有110名女性被隨機(jī)分組，兩組患者的中位OS相似，ADXS11-001的中位OS為8.3個(gè)月（95% CI，5.9-10.5），而聯(lián)合用藥組的OS中位數(shù)為8.8個(gè)月（95%CI，7.4-13.3）。這項(xiàng)試驗(yàn)的標(biāo)志性參數(shù)12個(gè)月生存率為35%（38/109）。GOG還對(duì)50名患者進(jìn)行了單劑ADXS11的兩階段2期試驗(yàn)（GOG-0265）。中位OS為6.2個(gè)月（95%CI，4.4-12.3），12個(gè)月OS為38%（范圍12.0-40.1），比預(yù)期生存率提高52%。治療耐受性好，3級(jí)的TRAE僅有貧血。
與pembrolizumab相似，nivolumab是PD-1的抗體。在第II期研究NRG-GY002（NCT022257528）中首次評(píng)估了nivolumab對(duì)宮頸癌的效果。先前接受過一次全身化療的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，每2周給予3mg/kg的nivolumab，主要終點(diǎn)是PFS。77%的患者表達(dá)PD-L1，在可評(píng)估療效的25名患者中，只有一名患者有部分響應(yīng)，RR為4%（95% CI 0.4–22.9）。盡管RR很小，但該組的中位生存期為14.5個(gè)月（95% CI 8.3-26.8）。6個(gè)月存活率為78%，12個(gè)月時(shí)為56%。3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為24%。
CheckMate-358為nivolumab單劑量單臂試驗(yàn)，每2周靜脈注射240mg。本試驗(yàn)中的所有患者都曾接受過全身化療，58%的患者接受過2種或以上的治療，32%的患者曾接受過貝伐單抗治療。入選患者時(shí)不考慮PD-L1表達(dá)。試驗(yàn)總體RR為26%（95% CI 9.1–52.2）。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，38%的患者PD-L1陰性，84%的患者有兩條或兩條以上的治療路線。平均PFS為5.1個(gè)月，OS為21.9個(gè)月。標(biāo)志性的12個(gè)月生存率為78%，24個(gè)月時(shí)為50%。在PD-L1陽性和PD-L1陰性腫瘤中均有反應(yīng)，提示該標(biāo)記物可能不是宮頸癌PD-1檢查點(diǎn)抑制所必需的。
表2：來源參考文獻(xiàn)1
參考文獻(xiàn)：
1. Advances in immunotherapy for cervical cancer. Curr Opin Oncol. 2020 Sep;32(5):481-487.
