2017年12月，作為FDA批準的首個基因療法，美國基因療法公司Spark Therapeutics的遺傳性規(guī)網(wǎng)膜病變基因療法Luxturna正式在美國上市。2017年也被視為基因治療的產(chǎn)業(yè)化元年。2020年前兩個月，全球就有7項在研基因治療藥物獲得孤兒藥認證。
隨著FDA發(fā)布基因治療制造和產(chǎn)品臨床開發(fā)的最后六項指導(dǎo)政策，業(yè)界紛紛將2020年視為基因治療的大年。
從“元年”到“大年”，基因治療似乎只用了3年。而這背后，有基因治療技術(shù)團隊在過去近30年中持續(xù)的探索與積累，也有跨國醫(yī)藥巨頭布局與并購的大手筆。2016年以來，輝瑞、諾華、吉利德、羅氏、強生等跨國藥企紛紛收購由生物科技公司開發(fā)的基因治療項目，期望在基因治療新的軍備競賽中搶占自己的有利賽道。
跨國藥企與生物科技公司的相互加持，無疑加快了基因治療的研發(fā)與商業(yè)化。據(jù)德勤統(tǒng)計，至2019年底，全球共推出超過27種細胞和基因療法產(chǎn)品，約有990家公司專注這一領(lǐng)域，2款基因治療藥物相繼獲批上市。
基因治療熱浪傳遞至國內(nèi)略滯后2年，仍有五加和、和元生物、奧源和力、信念醫(yī)藥、紐福斯、希元生物等生物科技公司，舒泰神、諾思蘭德、億勝生物等大型生物醫(yī)藥企業(yè)，以及主業(yè)非醫(yī)藥類的比如姚記科技這類實業(yè)集團都參與到了布局基因療法的相關(guān)管線中來。數(shù)據(jù)表明，中國的細胞和基因治療正在受到全球青睞，2017年-2019年期間，超過170項國際多中心臨床研究（多為2期和3期研究）啟動。
此時的基因治療，早已成為私募投資機構(gòu)的兵家必爭之地。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，過去1年間，全球共完成超過15次基因治療項目的投融資，包括從A輪到Pre-C輪的數(shù)千萬人民幣到過億美元融資，覆蓋轉(zhuǎn)基因技術(shù)（主要是腺病毒載體基因療法）、基因編輯技術(shù)、細胞和基因治療CDMO等領(lǐng)域，近日更有專注于基因療法的生物醫(yī)藥企業(yè)Akouos申請美股IPO。
在北極光創(chuàng)投執(zhí)行董事宋高廣先生看來，基因治療如今的火熱是情理之中，但其發(fā)展速度如此之快，卻在他和團隊的意料之外。
搶先布局的底層邏輯：技術(shù)平臺得到臨床驗證 2016年，宋高廣加入北極光創(chuàng)投。在此之前，他曾供職于國內(nèi)最早研發(fā)基因治療藥物的舒泰神生物多年。也是在這一年，北極光創(chuàng)投醫(yī)療健康團隊注意到基因治療在海外快速增長的趨勢，并開始拆解產(chǎn)業(yè)鏈、發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)、跟蹤代表性人物。 北極光在2018年-2020年期間，先后完成了對信念醫(yī)藥、紐福思和NGGT的天使輪增資，基本實現(xiàn)從早期基因元件改造，到后端生產(chǎn)工藝的布局。其中，信念醫(yī)藥和紐福斯分別在技術(shù)平臺成熟度、臨床研究數(shù)據(jù)方面處于國內(nèi)前列。 幾年下來，宋高廣幾乎看遍國內(nèi)外稍微成熟的基因治療項目，一些海外項目給他留下了深刻印象。1999年，基因治療產(chǎn)業(yè)遭遇重創(chuàng)，全球產(chǎn)業(yè)化進程幾乎停滯，“我們看到有些團隊一直在堅持做學(xué)術(shù)探索以及相關(guān)的臨床探索研究，他們對技術(shù)研究的積累，疾病機理機制的認知，以及臨床治療的初步探索，生產(chǎn)工藝的完善和放大等，都在一定程度上催生了基因治療的重新繁榮。”讓他欣喜的是，近年來，盡管與海外相比仍有差距，已經(jīng)有少數(shù)國內(nèi)基因治療企業(yè)可以媲美全球領(lǐng)先水平，這也是北極光創(chuàng)投近3年加快布局的重要原因。 自上世紀70年代以來，基因治療產(chǎn)業(yè)化經(jīng)歷了初期探索（1970-1990）、狂熱發(fā)展（1990-1999）、曲折前行（1999-2012）、再度繁榮（2012以后）三個發(fā)展階段。宋高廣分析說，全球基因治療從2012年和2017年逐漸走熱，核心原因在于藥物獲批初步驗證了這一技術(shù)確實能夠為某些人類疾病提供新的解決方案。 在宋高廣看來，目前，全球基因治療研發(fā)和商業(yè)化都尚處于初級階段，技術(shù)平臺安全性與有效性、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的探索仍是行業(yè)面臨的關(guān)鍵課題。與投融資端的火熱形成對比，基因治療藥物尚未出現(xiàn)爆款。據(jù)Spark Therapeutics財報記載，2019年前9個月，Luxturna僅帶來不到3000萬美元銷售收入。 “受制于技術(shù)平臺和生產(chǎn)工藝的發(fā)展水平，目前國內(nèi)外的基因治療項目都圍繞患者數(shù)量較少的罕見疾病做開發(fā)，早期產(chǎn)品銷售好壞并不能代表技術(shù)未來整體的市場空間，”宋高廣指出，“基因治療投資，應(yīng)當(dāng)著重考量技術(shù)平臺本身的成熟度和未來可想象空間。” 優(yōu)選項目：從核心難點突破 在決定落地第一個基因治療項目信念醫(yī)藥時，北極光創(chuàng)投曾預(yù)判到2020~2021年間，基因治療或?qū)⒊蔀閲鴥?nèi)投資機構(gòu)的熱門標的。宋高廣坦言，做前瞻性投資的決策過程比較挑戰(zhàn)，“這與常規(guī)的大分子、小分子藥物投資邏輯完全不同。”他指出，基因治療項目的成長需要大量資金，資本端必須形成合力。這就意味著，需要將跟進國際進展與把握國內(nèi)機會點相結(jié)合，搶先布局的同時，預(yù)估其得到國內(nèi)資本端認可的時點。當(dāng)然更重要的是應(yīng)該通盤考慮基因治療產(chǎn)業(yè)成熟度以及未來行業(yè)發(fā)展需要的時間周期。 宋高廣告訴動脈網(wǎng)，通過拆解基因治療產(chǎn)業(yè)鏈，北極光創(chuàng)投對基因治療產(chǎn)業(yè)的三大難點開展了有針對性的布局。 第一，科學(xué)基礎(chǔ)薄弱?；蛑委熂夹g(shù)的發(fā)展已經(jīng)歷了多次迭代，但國內(nèi)此前專門從事相關(guān)研究的學(xué)者團隊很少。科研成果積累有限，導(dǎo)致國內(nèi)的創(chuàng)新團隊在基因元件修改、載體選擇方面不具備技術(shù)優(yōu)勢，而這恰是基因治療產(chǎn)業(yè)化重要的起始環(huán)節(jié)。 早在2015年，宋高廣就認識了信念的兩位核心創(chuàng)始人，美國北卡大學(xué)終身教授肖嘯博士，曾參與第一個將腺相關(guān)病毒AAV作為基因載體的研究。彼時，肖嘯博士創(chuàng)立的Therapeu Bamboo將核心專利轉(zhuǎn)讓給輝瑞，他便回國創(chuàng)立信念醫(yī)藥。此后的兩年間，北極光創(chuàng)投密切關(guān)注肖嘯博士團隊的產(chǎn)品開發(fā)進展。到信念醫(yī)藥拿到首批非注冊行臨床試驗數(shù)據(jù)，北極光果斷作為天使投資人入局。 第二，產(chǎn)業(yè)化人才稀缺。在國內(nèi)，無論項目帶頭人，還是年輕的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)人員，基因治療人才儲備遠遠落后于美國和歐盟?！叭绱艘粊?，即使有技術(shù)本身過硬的項目，也不一定能完全落地。”宋高廣指出，“有的時候，我們看到國內(nèi)有很多新興的基因治療公司，大量資本進入了，管理框架搭好了，也引進了項目，卻因為沒有一線的執(zhí)行人員，項目卻很難推動起來。” 2018年，當(dāng)北極光投資紐福斯時，后者已經(jīng)完成了9人非注冊臨床試驗，這在國內(nèi)已經(jīng)是基因治療的先行者。2020年5月，紐福斯創(chuàng)始人李斌教授團隊公布了2017年至2018年間在中國和阿根廷完成的包括159名Leber's遺傳性視神經(jīng)病變患者的國際性基因治療臨床試驗（NCT03153293）數(shù)據(jù)，這也是據(jù)公開資料顯示迄今針對這一眼部疾病全球最大樣本量的基因治療臨床試驗。 第三，后端生產(chǎn)工藝不夠成熟。生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)能，是基因治療商業(yè)化后期的重要影響因素。宋高廣指出，國內(nèi)基因治療企業(yè)中，尚無能夠?qū)崿F(xiàn)從早期研發(fā)、中期申報、臨床研究及產(chǎn)品上市銷售全流程的團隊。 正是基于此，北極光創(chuàng)投挑選具有產(chǎn)業(yè)化工作經(jīng)驗的人才組成團隊，并進行孵化，完成了其在基因治療領(lǐng)域的第三次布局——投資蘇州諾潔貝生物技術(shù)有限公司（NGGT）。 NGGT是由在基因治療領(lǐng)域具有豐富行業(yè)積累的科學(xué)家、企業(yè)家聯(lián)合創(chuàng)立。團隊成員尤其在臨床研究級別和上市銷售產(chǎn)品級別的基因治療用病毒載體的大規(guī)模制備和生產(chǎn)方面具有長期的積累和全流程的成功經(jīng)驗。病毒載體的大規(guī)模生產(chǎn)工藝是基因治療產(chǎn)業(yè)鏈中重要的壁壘之一，NGGT在這方面具有明顯的競爭優(yōu)勢。 未來，持續(xù)看好基因治療的細分賽道 總結(jié)北極光創(chuàng)投在基因治療領(lǐng)域的投資策略，我們認為主要有以下幾點： 第一，聚焦技術(shù)平臺的可落地性和可拓展性； 第二，考量早期項目的產(chǎn)業(yè)化人才； 第三，深度解析產(chǎn)業(yè)鏈的重點與難點，主動出擊做布局； 第四，把握技術(shù)趨勢，前瞻性布局突破性進展。 關(guān)于未來的投資規(guī)劃，宋高廣指出，基因治療之其實許多細分領(lǐng)域值得做深度布局，北極光創(chuàng)投也會持續(xù)關(guān)注其中的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)化進展。 例如，現(xiàn)階段產(chǎn)業(yè)化比較成熟的技術(shù)是基因補充，即通過載體模式，補充身體缺乏的某種蛋白，而其他的基因沉默、基因激活等也是基因治療的有效手段，不同機理機制和治療策略是未來新的商業(yè)化方向，北極光創(chuàng)投正在跟蹤全球這方面的優(yōu)質(zhì)項目。 再如，目前臨床研究中80%的基因治療采用了AAV病毒載體，而AAV本身是有限的。如果采用更大或更小的病毒，如腺病毒、慢病毒等，利用這些病毒載體、構(gòu)建新的技術(shù)平臺，或許可以治療更多疾病，這也是北極光創(chuàng)投后續(xù)關(guān)注的方向。
