使用免疫檢查點調節(jié)劑的免疫療法，徹底改變了腫瘤學領域，并讓一些癌癥患者獲得了遠超預期的臨床療效。它對癌癥患者具有更全面的視野，從而在治療效果和毒性評估中產生了根本性的變革。
過去十年中，癌癥治療中最重要的成就無疑是引入靶向T細胞的免疫調節(jié)劑來阻斷免疫檢查點CTLA-4和PD-1或PD-L1。2011年3月25日，美國FDA批準了第一個免疫檢查點阻斷藥物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治療晚期黑色素瘤，給藥方式是靜脈注射。Ipilimumab是一種單克隆抗體，能有效阻斷免疫檢查點CTLA-4，從而增強T細胞活化和增殖，進而幫助人體免疫系統(tǒng)識別、瞄準并攻擊黑色素瘤癌細胞。
此后，靶向免疫檢查點PD-1和PD-L1的單克隆抗體被迅速開發(fā)出來，并成功上市。
如今，抗PD1 / PDL1單抗已成為某些情況下最廣泛使用的抗癌療法?，F在，以T細胞為靶標的免疫調節(jié)劑可以用作單一藥物，也可以與化療結合作為治療約50種癌癥的一線或二線治療方法。目前有超過3000項評估T細胞調節(jié)劑的有效臨床試驗，占所有腫瘤領域臨床試驗的約2/3。然而，就在十年前，免疫檢查點抑制劑（ICI）時代來臨之前，實體腫瘤免疫療法正面臨嚴峻的形勢，當時還只能靠免疫細胞因子，例如白介素2或α-干擾素，它們效果不佳且毒性很高。臨床試驗測試了多種形式的癌癥疫苗，但結果總是令人失望。腫瘤免疫療法在國際腫瘤學會議上的聽眾越來越少，而與新興的靶向治療領域有關的會議卻泛濫成災。然而，在免疫檢查點療法取得首個成功之后，直到今天，情況發(fā)生了逆轉，免疫療法再次引領了這一領域，免疫學家重新獲得了對癌癥研究的重大影響。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎也授予了兩位免疫學家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他們對基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法的卓越貢獻。由于免疫檢查點抑制劑在某些侵襲性癌癥（例如轉移性黑色素瘤）的治療方面取得了巨大的臨床進展，因此所獲得的榮譽無疑是當之無愧的。基于免疫檢查點抑制劑的免疫療法對某些癌癥患者療效顯著，它的出現革新了腫瘤學領域，改變了醫(yī)生評估治療效果或處理不良事件的方式。還使人們對癌癥有了更全面的認識，并在免疫學家、腫瘤學家和其他器官?？漆t(yī)生之間產生了新的富有成果的互動。依靠通過激活宿主免疫系統(tǒng)來破壞癌癥的免疫療法取得了成功，從而使人們對癌癥有了更完整的認識。人們意識到不僅需要考慮靶向和破壞癌細胞，還要考慮癌癥的免疫環(huán)境。現在，人們完全意識到對體外培養(yǎng)的癌細胞系和免疫功能低下的模型動物進行的常規(guī)癌癥藥物臨床前測試的意義并不大。后者這些實驗完全忽略了免疫系統(tǒng)。如今，使用具有免疫功能的動物的新型的，更可靠的臨床前模型已開始得到更廣泛的應用。用于轉化和臨床研究的新工具開始應用，包括免疫參數，如腫瘤浸潤T細胞的存在和活化狀態(tài)，免疫檢查點PD-L1的表達水平或腫瘤突變負荷（TMB）的評估結果。對于免疫檢查點抑制劑療法，源自高度突變的腫瘤的多種新抗原的潛力似乎是應答的有利因素。這就是為什么吸煙的肺癌患者的免疫治療的反應優(yōu)于非吸煙患者。高TMB與免疫治療反應之間的相關性導致抗PD-1藥物被批準用于與突變DNA修復缺陷有關的高度突變癌癥。這是癌癥治療史上罕見的例子，無論潛在的腫瘤類型如何，都可以根據生物腫瘤學機制使用這些藥物。但是，免疫檢查點療法與以前的治療、細胞毒性或靶向治療相關的治療方法完全不同。由于免疫檢查點抑制劑的作用機制依賴于解除免疫激活，因此它們通常具有脫靶效應，從而導致免疫介導的各種器官或組織發(fā)炎。這些副作用有時可能很嚴重，尤其是當同時使用抗CTLA-4和抗PD-1時，會產生高達60％的3-5級不良事件，以及少量的死亡事件。這些不良事件要求治療的腫瘤科醫(yī)生與各種器官專科醫(yī)生以及內科醫(yī)師之間進行快速有效的互動，以優(yōu)化各種免疫相關不良事件的管理。
盡管停止治療，免疫檢查點抑制劑最令人印象深刻的成功之一是即使停止治療后，也能帶來長期緩解，這為某些患者的徹底治愈帶來了巨大希望。
目前大約有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治療或抗PD-1與抗CTLA-4聯(lián)合治療，對于此類患者，經過6個月的治療即可中止治療，據估計，5年隨訪中其復發(fā)風險小于10％。在免疫檢查點抑制劑時代之前，如此長時間的完全緩解是完全不可想象的。但是，并非所有類型的癌癥都能像黑色素瘤這樣做出反應，其他癌癥的中止治療的研究還不成熟。癌癥患者對癌癥免疫治療的態(tài)度通常相當積極?；颊咄ǔㄟ^動員自己的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。這有助于在治療開始階段使患者更積極地參與其治療，并且可以促進患者與醫(yī)生之間的相互作用。免疫檢查點療法在患者和公眾心目中具有很強的吸引力，并在媒體簡化的報道中加強了這一觀點，這導致患者對免疫檢查點療法有了過高的期望，如果免疫檢查點療法未能達到理想效果，患者往往深感失望，而且徹底治愈畢竟是少數。總的來看，免疫療法花了很長時間才能躋身一系列活躍的抗癌藥物中。過去十年來，免疫檢查點抑制劑以前所未有的速度開發(fā)并被授權用于多種癌癥類型的治療。盡管邁出了一大步，但免疫檢查點抑制劑仍未徹底解決癌癥治療問題。免疫檢查點療法已經打開了一扇門，但癌癥的潘多拉魔盒還沒有關閉。癌癥免疫治療在免疫檢查點抑制劑的幫助下，度過了飛速發(fā)展的十年。我們對下一個十年的希望是，能夠確定用于預測免疫檢查點抑制劑療效和毒性的生物標志物，用于優(yōu)化免疫檢查點治療方案和開發(fā)新組合。參考資料：
Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y
