作為一種新興的免疫治療藥物，CAR-T細胞療法是近年來全球腫瘤治療研究的熱點之一。2020年2月24日，復星凱特CAR-T產(chǎn)品益基利侖賽注射液的上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理，成為國內(nèi)首個申請上市的CAR-T產(chǎn)品。6月30日，藥明巨諾提交的瑞基侖賽注射液上市申請獲得CDE受理，成為國內(nèi)第2款申報上市的CAR-T療法。專注于CAR-T領(lǐng)域的傳奇生物在6月6日晚于美國納斯達克成功上市，上市首日股價便上漲60.8%，總市值飆升到近48億美元，其BCMA-CAR-T療法的JNJ-4528預計今年下半年將分別向FDA、EMA提交治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的上市申請。不難看出，CAR-T療法在中國即將迎來商業(yè)化時代。
從臨床開發(fā)走向商業(yè)化需要考慮哪些因素？如何定價和支付模式能提高患者可及性？如何在未來市場競爭中占領(lǐng)高地？在7月中旬召開的BioCon第七屆國際生物藥大會上，國內(nèi)細胞免疫治療領(lǐng)域的5位領(lǐng)軍人物——博生吉創(chuàng)始人兼董事長楊林、復星凱特總裁王立群、南京傳奇聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官范曉虎、香雪精準醫(yī)療總裁及CSO李懿、藥明巨諾首席執(zhí)行官兼聯(lián)合創(chuàng)始人李怡平針對以上問題展開了深入地探討。作為“活細胞”藥物，CAR-T療法與傳統(tǒng)藥物有著很大區(qū)別，從臨床研究走向商業(yè)化，不僅只是要向監(jiān)管機構(gòu)證明其安全性和有效性，還要嚴格控制制造工藝，運輸和補償障礙等細胞制品的內(nèi)在復雜性，并且作為一種“個人定制”的治療方式，如何提高患者的可及性也是企業(yè)制定商業(yè)化策略必要的考量因素之一。安全性、有效性是一種CAR-T產(chǎn)品最應具備的質(zhì)量保證。據(jù)公開報道，在開展CAR-T療法臨床試驗過程中，Juno的JCAR015、Kite Pharma的KTE-C19，以及致力于開發(fā)通用型CAR-T療法的Cellectis的UCART123都分別出現(xiàn)過患者在治療過程中死亡的事件。目前，比較公認的影響CAR-T安全性問題的因素主要有三個：細胞因子釋放綜合癥（CRS）、脫靶效應和神經(jīng)毒性。在安全和療效可控的條件下，企業(yè)的制備能力也是其商業(yè)化成功的因素之一。復星凱特CEO王立群表示：“CAR-T細胞治療的審評審批最關(guān)注環(huán)節(jié)之一就是CMC、生產(chǎn)制備，但也往往為企業(yè)所忽視?！盋AR-T技術(shù)涉及到基因工程載體的構(gòu)建和CAR-T細胞制備兩個問題，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養(yǎng)、轉(zhuǎn)染、擴增和回輸?shù)戎苽浜椭委?。對于多?shù)企業(yè)來說，沒有成熟的工藝及質(zhì)量研究平臺，載體的供應成為生產(chǎn)制造環(huán)節(jié)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。并且由于所使用的病毒載體具有高度多樣性和復雜性，大量規(guī)?；圃旆浅：臅r，或需數(shù)年才能構(gòu)建相關(guān)的專業(yè)知識體系，這可能是細胞治療產(chǎn)品商業(yè)化的最大限制因素之一。目前全球有3款CAR-T治療產(chǎn)品處于商業(yè)化階段，即諾華Kymriah、吉利德/Kite的Yescarta和Tecartus。從定價來看，諾華Kymriah一次性收費為47.5萬美元，如果一個月后不起作用，可以退款；用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）時，則一次性收費為37.3萬美元且不退款。而Yescarta用于治療NHL的定價為37.3萬美元，不退款。這對于普通患者來說是較難承擔的昂貴費用，患者的可及性受到限制。而究其根本原因在于，CAR-T細胞療法是一種個性化療法，個體化差異導致 T 細胞的備置周期不同，這種情況下極難形成標準化的工作流程，而標準化工作流程是醫(yī)療產(chǎn)品商業(yè)化中控制成本極其重要的一環(huán)。除了努力提高標準化CAR-T制造、建設(shè)大規(guī)模生產(chǎn)基地以控制成本外，加入醫(yī)保、商業(yè)保險補充、慈善贈藥等多種方式也成為提高患者可及性的方法之一。今年2月，美國衛(wèi)生部（HHS）批準了針對諾華Kymriah特別制定了豁免規(guī)則，對于符合特定條件的低收入患者，允許諾華代為支付其入院接受Kymriah治療和后期臨床監(jiān)測期間的全部交通、住宿、餐飲和其他需要患者自付的費用。據(jù)ClinicalTrails.gov官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，截至2020年7月24日，全球CAR-T治療臨床試驗登記項目553項，主要分布在中國和美國，分別達295項和197項，占比臨床試驗總數(shù)的53.35%和35.62%。在試驗數(shù)量方面，中國已進入全球領(lǐng)先行列，中美兩國主導行業(yè)發(fā)展的格局已初顯雛形，未來CAR-T細胞治療市場競爭也將漸趨激烈。如何差異化布局產(chǎn)品、如何在競爭中占領(lǐng)更大的市場份額，成為企業(yè)必然要面對的事情。與會中，幾位專家也給出了自己的差異化布局策略。1）靶點設(shè)計差異化。南京傳奇聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學官范曉虎表示：“做好初創(chuàng)公司，不管是研發(fā)還是生產(chǎn)、工藝、臨床的策略，每個環(huán)節(jié)都很重要，每一步都不能做錯。如果不進行差異化競爭，則不能在厭惡風險與創(chuàng)新發(fā)展中尋求平衡。在尋求靶點方面，我也沒選擇當時流行的CD138等這些大家熟知的靶點，而是選擇當時還不為人所知也因此高風險的BCMA作為主攻靶點。從抗原免疫開始從頭研發(fā)，注重創(chuàng)新求實?！?/span>2）適應癥布局差異化。博生吉創(chuàng)始人兼董事長楊林表示：“在適應癥和靶點選擇上一定要有自己獨到的地方，現(xiàn)在我們聚焦在中國高發(fā)的腫瘤類型，在西方歐美不見得是高發(fā)，歐美沒真正的靶向藥物針對的適應癥值得我們特別關(guān)注。舉個例子，淋巴瘤在中國占比非常高，西方則非常少發(fā)病率，并且目前看不到國外企業(yè)在這一適應證上的布局，我們會在這種方面尋找突破?！?/span>3）下一代CAR-T療法開發(fā)。當前已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品均屬于自體療法，“量身定制”的患者特異性藥品大大增加了成本的支出，并衍生出高昂的定價，成為市場擴張的主要障礙之一。為了解決這些問題，多家研究機構(gòu)和制藥公司正在推動下一代CAR-T療法開發(fā)，即同種異體或“現(xiàn)成(off-the-shelf)”、通用CAR-T療法，這些療法可以從健康的供體細胞或其他現(xiàn)成細胞來源大量產(chǎn)生，經(jīng)過工程改造以表達所需的CAR，然后用于多個患者。對于療法的升級，王立群博士表示：“異體最大的優(yōu)勢還是在生產(chǎn)成本上，也包括它的即時性。但我們還是要正視技術(shù)上還有瓶頸。我們現(xiàn)在的后續(xù)研發(fā)主要集中在CART自體方面，同時有專門的團隊在關(guān)注異體技術(shù)發(fā)展，一旦我們覺得很有希望時我們也會展開?！狈稌曰⒉┦繉Υ艘脖硎尽?免疫學相當復雜，通用型T細胞可能還需要一定時間才能在療效上匹敵自體CART技術(shù)的療效，但是這個方向當然是非常重要的研發(fā)突破方向，值得行業(yè)一起努力。”目前，如同其他眾多新興行業(yè)一樣，在以CAR-T治療為代表的免疫治療領(lǐng)域，中國從業(yè)者與國際發(fā)達國家似乎已經(jīng)站在了同一起跑線上，在這一生物科技的巨大風口上，中國企業(yè)的未來表現(xiàn)值得期待。
