在之前的很多文章中我們都提到過CAR-T細胞療法的神奇作用，對于血液腫瘤患者來說，即使是復發(fā)難治的患者，在接受治療之后依舊可以獲得很高的緩解率，幫助患者延長壽命，提高生活質(zhì)量。CAR-T細胞相較于普通的T細胞，最大的區(qū)別就是用于識別癌細胞上特征的物質(zhì)由天然的TCR改變成了由CAR基因表達的受體，這樣我們只需要在實驗室內(nèi)找到癌細胞的特征，之后制作出特定的CAR導入到T細胞中，就可以制造出識別該種癌細胞的特異性的CAR-T細胞。改造好的CAR-T細胞可以找到人體內(nèi)天然的T細胞找不到的癌細胞，從而發(fā)揮對抗腫瘤的作用。在對抗血液腫瘤的過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一個很重要的靶點就是CD19——CD19被發(fā)現(xiàn)是僅在B細胞中表達同時在其他細胞中很少表達，這就是一個絕佳的靶點，因此CD19-CAR-T細胞在治療B細胞相關(guān)血液腫瘤會有很好的治療效果。在正常的情況下，應該是每個B細胞淋巴瘤的患者都可以對CD19-CAR-T細胞療法產(chǎn)生反應，但是在實際的應用中并非如此，在治療中，依舊會有部分的患者無法對這一療法產(chǎn)生反應。這是為什么呢？近期發(fā)表在《Nature Immunology》上的一篇文章或許可以幫助我們找到答案。（圖片來源：《Nature Immunology》官網(wǎng)）我們可以打個簡單的比方：正常情況下，T細胞上面有一個掃碼槍，這個掃碼槍就是TCR——每個細胞身上會有一個二維碼，T細胞掃一下就知道這個細胞是癌細胞還是正常細胞。但是很不幸的，有的癌細胞雖然二維碼產(chǎn)生了扭曲，但是可以在T細胞面前蒙混過關(guān)。人類可以在實驗室中確認這就是癌細胞。之后就針對這個扭曲的二維碼生產(chǎn)對應的掃碼槍，這樣裝備特定識別的掃碼槍的T細胞就是CAR-T細胞了。理論上來說，我們的CAR-T細胞就是根據(jù)對應的特征找到癌細胞并且殺死它們。實際上我們也是這樣制造出CAR-T細胞的。但是在這項最新的研究中發(fā)現(xiàn)：癌細胞遠比我們想象的狡猾很多。即使是改造的更加強大的CAR-T細胞，也是需要識別一定量的特征才能發(fā)揮作用。還是拿掃描二維碼為例，CAR-T細胞雖然掃描的是二維碼扭曲的部分，但是癌細胞可以將這個扭曲的部分分散開來，這時候雖然CAR-T細胞識別出了一部分，但是發(fā)現(xiàn)這個異常好像并不能激活CAR-T細胞工作，這時候反而會讓癌細胞蒙混過關(guān)。在利用超高精度的單分子顯微鏡進行識別的時候，就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌細胞可以降低自己的抗原密度，而這最終導致的結(jié)果就是有50%接受治療的患者會再度復發(fā)。但是令研究人員感到神奇的是：在自然情況下，T細胞只需要識別到一點異常就可以發(fā)揮作用，這個識別的敏感性比CAR-T細胞高出了1000倍！這就意味著目前的CAR有著更加廣闊的改進舞臺——雖然CAR-T細胞可以識別特定的癌細胞，但是目前來看，設(shè)計出的CAR和T細胞天然存在的識別機制TCR，兩者之間的識別精度依舊存在著巨大的差距，這就意味著我們的CAR的結(jié)構(gòu)可以更加完善，以達到更高的識別效果。隨著CAR技術(shù)的不斷升級，和初代的CAR相比，目前我們使用的CAR技術(shù)基本上已經(jīng)進化到第三代乃至于更高的第四代，但是隨著后面技術(shù)的成熟，有效性和安全性成為代替“代數(shù)”更為有效的鑒別方式。而不論是有效性和安全性，都和CAR-T細胞的識別精度有著密切的關(guān)系。天然存在的TCR將幫助我們找到更好的優(yōu)化方式，幫助CAR-T細胞發(fā)揮更好的治療效果。參考資料：
1.Inefficient CAR-proximal signaling blunts antigen sensitivity2.Improved cancer immunotherapies require radical CAR overhaul
