以PD-1抗體、CTLA-4抗體為代表的免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，使癌癥的治療模式發(fā)生了革命性變化。然而它們也有自身的局限性，50%以上的癌癥患者對它們沒有響應或在治療后會產(chǎn)生獲得性耐藥，而且也缺乏對免疫檢查點抑制劑治療有反應的生物標志物。因此，科學家們正在努力尋找提高腫瘤免疫療法治療效果的方法，開發(fā)靶向共刺激受體分子ICOS（inducible co-stimulate）的免疫療法就是策略之一。目前，包括葛蘭素史克（GSK）、百時美施貴寶（BMS）、阿斯利康(AstraZeneca)等在內(nèi)的許多公司都在開發(fā)針對ICOS的激動劑或拮抗劑。全球范圍內(nèi)尚無針對ICOS靶點的藥物獲批上市，但是一些在研ICOS免疫療法已經(jīng)進入臨床階段。那么ICOS究竟在腫瘤免疫逃逸中扮演著什么角色？它因何成為了科學家開發(fā)新興免疫療法的靶標之一呢？ICOS（又稱CD278）最早于1999年被科學家發(fā)現(xiàn)，它是一種在激活的T細胞上表達的免疫檢查點，是共刺激受體的一種，與CTLA-4、PD-1等同為CD28家族成員。作為一種I型跨膜（TM）糖蛋白，ICOS由一個細胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一個跨膜片段和約含35個氨基酸的胞質(zhì)尾區(qū)組成。ICOS主要在活化的T細胞上表達，它可誘導細胞增殖、存活和分化，并調(diào)節(jié)多種T細胞功能，包括CD8+效應T細胞（Teff）的活化，與B細胞的相互作用以及調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）的浸潤等等。ICOS主要通過與其配體ICOS-L結(jié)合發(fā)揮作用。ICOS-L屬于共刺激分子B7家族成員。ICOS-L可在B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）等抗原呈遞細胞上表達，也可在內(nèi)皮細胞（EC）等各種非造血細胞上表達。在特定的體液免疫反應中，ICOS-L對于記憶T細胞和效應T細胞很重要。
▲ICOS的組成（跨膜片段和胞質(zhì)尾區(qū)）（圖片來源：參考資料[3]）
研究表明，在腫瘤的發(fā)生中，ICOS/ICOS-L信號通路具有雙重作用。一方面，ICOS/ICOS-L的共刺激信號可促進腫瘤發(fā)生，例如ICOS-L被發(fā)現(xiàn)在多種類型癌癥中被激活，它的過表達與腫瘤進展和較差的總生存率相關。另一方面，ICOS信號傳導也具有抗腫瘤作用，在結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，ICOS/ICOS-L共刺激信號的激活與生存率的提高有關。ICOS信號通路具體執(zhí)行何種功能，主要取決于其所在的T淋巴細胞亞型和相關的病理機制。鑒于ICOS共刺激信號通路在腫瘤中的作用，它已成為開發(fā)癌癥免疫療法的新興靶點之一。與PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等抑制性受體的抑制T細胞的抗癌反應不同，共刺激受體的作用主要是增強T細胞的抗腫瘤活性。研究發(fā)現(xiàn)，ICOS共刺激受體激動劑單獨使用或與共抑制劑聯(lián)用有望提高抗腫瘤免疫療法的應答率，而且ICOS信號通路還有作為免疫療法生物標志物的潛力。這有望解決目前免疫檢查點抑制劑在癌癥治療中面臨的患者應答率低、缺乏生物標志物等局限性和挑戰(zhàn)。目前，許多公司都在進行ICOS免疫療法的開發(fā)，包括葛蘭素史克、百時美施貴寶、阿斯利康等在內(nèi)的大型醫(yī)藥公司均有布局。現(xiàn)階段正在研發(fā)的ICOS抗體主要包括激動劑和拮抗劑兩種。激動劑主要通過和ICOS結(jié)合增強免疫作用。拮抗劑主要是為了阻止調(diào)控ICOS陽性T細胞累積，抑制CD4+浸潤性T細胞分泌IL-10，以此消除Treg介導的免疫抑制，并可能增強針對腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫應答，主要用于血液癌癥。全球范圍內(nèi)，尚無針對ICOS靶點的藥物獲批上市，不過許多在研藥物已進入臨床階段，以下節(jié)選部分在研療法與大家分享。GSK3359609是一款激動性ICOS受體單克隆抗體。它能夠在激活ICOS受體的同時不導致細胞衰竭，從而可能幫助進一步激活T細胞的免疫反應，提高免疫檢查點抑制劑的療效。目前，GSK正在針對該藥物開展多項臨床試驗，包括單藥以及與不同的免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類型，其中包括與默沙東（MSD）旗下PD-1腫瘤免疫療法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯(lián)用，用于治療頭頸癌。根據(jù)GSK在2019年歐洲腫瘤醫(yī)學學會（ESMO）年會上公布的臨床數(shù)據(jù)，GSK3359609聯(lián)合Keytruda在既往未接受過PD-1/L1免疫檢查點抑制劑治療的頭頸部鱗狀細胞癌患者中展現(xiàn)了較有潛力的抗腫瘤活性：在接受聯(lián)合治療的34例可評估患者中，總緩解率（ORR）為24%；所有應答患者緩解持續(xù)時間≥6個月；中位無進展生存期（PFS）為5.6個月。在中國，GSK3359609已獲批兩項臨床研究：一項為聯(lián)合Keytruda治療頭頸部鱗癌，另一項為治療復發(fā)和/或難治性實體瘤類惡性腫瘤。BMS-986226是百時美施貴寶公司開發(fā)的一種可識別ICOS的激動性單克隆抗體，具有潛在的免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤活性。給藥后，BMS-986226可靶向并結(jié)合在某些T細胞上表達的ICOS，這可以刺激ICOS介導的信號傳導，誘導ICOS陽性T細胞增殖，增強細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的存活率，并增強CTL介導的針對腫瘤細胞的免疫反應。Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，百時美施貴寶正在開展一項1/2期臨床研究，旨在晚期實體瘤患者中評估BMS-986226單藥或與PD-1抗體nivolumab或CTLA-4抗體ipilimumab聯(lián)合使用安全性、耐受性、藥代動力學和有效性。MEDI-570是一種靶向ICOS的Fc區(qū)域優(yōu)化的人源化免疫球蛋白（Ig）G1單克隆抗體，具有潛在的免疫檢查點抑制和抗腫瘤活性。給藥后，MEDI-570可與在腫瘤浸潤性CD4陽性T細胞上表達的ICOS結(jié)合，以防止表達ICOS配體的ICOS陽性T細胞與漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)之間的相互作用。此外，阻斷ICOS激活還可防止pDC誘導的調(diào)節(jié)性ICOS陽性T細胞增殖和積累，并抑制CD4+浸潤性T細胞分泌IL-10。這不僅可以消除Treg介導的免疫抑制，還可以增強針對腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞介導的免疫反應。而Fc區(qū)域的優(yōu)化還可增強抗體依賴性細胞的細胞毒性（ADCC）。Clinicaltrials網(wǎng)站顯示，MEDI-570正在開展一項1期臨床試驗，該研究旨在評估MEDI-570治療復發(fā)或難治性濾泡變型外周T細胞淋巴瘤和血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤的安全性、藥代動力學，并確定患者的最大耐受劑量。Jounce公司是2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主James P. Allison博士聯(lián)合創(chuàng)建的生物技術公司。該公司開發(fā)的vopratelimab是一種ICOS激動劑，通過與表達高水平ICOS的CD4+T細胞結(jié)合，能夠促進這些效應T細胞的增生和細胞因子的表達，從而增強免疫療法的抗癌效果。目前，Jounce公司正在開發(fā)vopratelimab作為單藥療法和與其它療法聯(lián)合治療實體瘤。該公司已在去年啟動一項開放、多中心的的2期臨床試驗EMERGE，旨在評估vopratelimab聯(lián)合CTLA-4抗體ipilimumab治療非小細胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌的療效。此外，Jounce公司還在探索vopratelimab作為可預測的生物標志物的潛力。在ICONIC研究中，研究人員確定了一種生物標志物——基線腫瘤樣本中的RNA標記（RNA signature）。在接受vopratelimab單藥或與nivolumab聯(lián)合治療的患者中，該生物標志物與ICOS hi CD4 T細胞的出現(xiàn)、總體緩解率（ORR）和總生存期（OS）呈現(xiàn)相關性。Jounce公司計劃在2020年啟動一項新的2期預測生物標志物試驗SELECT，該研究將在RNA標記選擇的患者中研究vopratelimab聯(lián)合該公司的PD-1抑制劑JTX-4014的治療效果。值得一提的是，ICONIC試驗研究還發(fā)現(xiàn)，單獨或與抗PD-1抗體nivolumab聯(lián)合使用時，vopratelimab具有良好的安全和耐受性。在亞組分析中，與ICOS lo CD4 T細胞的患者相比，ICOS hi CD4 T細胞的患者表現(xiàn)出更高的應答率、無進展生存期（PFS）和總體生存期。腫瘤浸潤淋巴細胞表達多種免疫檢查點和共刺激受體。XmAb23104是Xencor公司開發(fā)的一種可同時靶向PD-1（一種免疫檢查點受體）和ICOS（一種免疫共刺激受體）的雙特異性抗體，旨在促進腫瘤選擇特異性T細胞活化。在臨床前研究中，通過PD-1阻斷和ICOS共刺激的協(xié)同作用，XmAb23104可顯著增強體內(nèi)T細胞的增殖、活化和抗腫瘤活性。XmAb23104已于2019年5月進入1期臨床研究，以治療某些晚期實體瘤患者。上述產(chǎn)品之外，還有一些靶向ICOS的免疫檢查點療法正在開發(fā)之中，其中包括Kymab公司的KY1044。KY1044是一款ICOS激動劑，被設計用來耗盡腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞，可能使腫瘤對檢查點阻斷的反應更靈敏。總體而言，靶向共刺激受體ICOS的免疫檢查點療法目前尚處在早期研發(fā)階段。雖然，開發(fā)這一創(chuàng)新免疫療法的過程并不順利，但是開發(fā)靶向T細胞共刺激受體的藥物仍然是目前癌癥免疫療法領域的重要研究方向之一。希望隨著研究的進展和ICOS作用機制的不斷闡明，針對ICOS靶點的研究可以取得快速的進展和突破，讓癌癥患者擁有更多的治療選擇。
