蛋白降解療法能夠靶向傳統(tǒng)小分子抑制劑無(wú)法靶向的靶點(diǎn)，或者產(chǎn)生小分子抑制劑無(wú)法產(chǎn)生的效果，這使其成為目前非常有前途的療法之一。日前，一家名為Monte Rosa Therapeutics的生物技術(shù)公司正式走出隱匿模式，并宣布完成3250萬(wàn)美元A輪融資，以開(kāi)發(fā)可降解與疾病相關(guān)蛋白的小分子藥物。
兩年前，該公司在Versant Ventures公司的Ridgeline發(fā)現(xiàn)引擎實(shí)驗(yàn)室與癌癥研究所（ICR）和英國(guó)癌癥研究所（Cancer Research UK）的合作下成立。其聯(lián)合創(chuàng)始人Rajesh Chopra博士和Ian Collins博士是蛋白降解領(lǐng)域的杰出領(lǐng)導(dǎo)者。世界著名的化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Nicolas Thom?博士也加入了該公司擔(dān)任科學(xué)顧問(wèn)。Thom?博士最近發(fā)表了一系列開(kāi)創(chuàng)性論文，揭示了大腦中靶向蛋白降解的機(jī)制。他的工作證明了甘氨酸環(huán)降解子（glycine loop degron）在靶蛋白中的關(guān)鍵作用，并為在許多與疾病相關(guān)的靶點(diǎn)上開(kāi)發(fā)藥物提供了可能，同時(shí)鞏固了該公司的平臺(tái)和方法。該公司的專有平臺(tái)可以理性設(shè)計(jì)重新編碼泛素連接酶的小分子，以靶向以前被認(rèn)為是不可成藥的疾病驅(qū)動(dòng)因素。該平臺(tái)包括預(yù)測(cè)和建模連接酶-新底物相互作用的計(jì)算能力和定量蛋白質(zhì)組學(xué)，以獲得蛋白降解的計(jì)算能力。它將蛋白降解劑的多樣化化學(xué)庫(kù)與內(nèi)部蛋白質(zhì)組學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)功能相結(jié)合，到2020年底，該化學(xué)文庫(kù)預(yù)計(jì)將含有10000多個(gè)用于泛素連接酶重編程的結(jié)構(gòu)。迄今為止，該公司已經(jīng)通過(guò)常規(guī)和表型篩選以及理性的藥物設(shè)計(jì)鑒定了幾種經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的小分子候選藥物。這些候選藥物具有許多新穎的降解特征，并且已經(jīng)在幾種不同的腫瘤模型中證明了其療效。
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此外，該公司還計(jì)劃擴(kuò)展其平臺(tái)，并同時(shí)開(kāi)發(fā)多種適應(yīng)癥的候選產(chǎn)品組合。其開(kāi)發(fā)的MRT-048已在多種耐藥性乳腺癌模型中表現(xiàn)出差異化的降解曲線和非常有希望的動(dòng)物模型體內(nèi)活性。該分子正在接受進(jìn)一步的臨床前開(kāi)發(fā)和安全性測(cè)試，Monte Rosa公司預(yù)計(jì)將在2021年向監(jiān)管機(jī)構(gòu)遞交其IND申請(qǐng)。另外，該公司計(jì)劃進(jìn)一步啟動(dòng)B輪融資，以支持多個(gè)臨床階段計(jì)劃的開(kāi)展。為了發(fā)揮其技術(shù)平臺(tái)的全部潛力，該公司也將探索與其它醫(yī)藥公司的合作機(jī)會(huì)。“Monte Rosa的平臺(tái)使我們可以設(shè)計(jì)具有甘氨酸環(huán)降解子的數(shù)百至數(shù)千種蛋白質(zhì)藥物，”Monte Rosa董事會(huì)董事Alex Mayweg博士說(shuō)：“與蛋白質(zhì)不同，這些小分子可以降解缺乏藥物結(jié)合口袋的蛋白質(zhì)，其中包括某些癌癥和其他嚴(yán)重疾病的已知驅(qū)動(dòng)因素?！?/span>[1] Monte Rosa Therapeutics Discloses $32.5 Million Financing. Retrieved 2020-05-27，https://www.versantventures.com/news/monte-rosa-therapeutics-discloses-325-million-financing
