腫瘤新抗原在過去的兩年里已經(jīng)成為了腫瘤治療藥物研發(fā)中的焦點話題。作為具有高度特異性的腫瘤靶標，有大量企業(yè)迅速進入到腫瘤新抗原的篩選方式開發(fā)和藥物開發(fā)中。盡管如此，由于這個領(lǐng)域仍還處于比較早期的研究階段，能夠進入注冊臨床試驗的仍然鳳毛麟角。
2020年1月7日，華大吉諾因宣布自己的“靶向新生抗原自體免疫T細胞注射液”臨床試驗申請，已經(jīng)獲得了國家藥監(jiān)局的臨床試驗?zāi)驹S可，成為了國內(nèi)首個被批準開展注冊臨床試驗的腫瘤新生抗原細胞治療藥物。
從2012年就開始進行腫瘤新抗原研究的華大吉諾因，以先行者的姿態(tài)橫跨腫瘤新抗原和細胞治療兩個熱點領(lǐng)域。本次獲批IND，意味著過去8年中的積累已經(jīng)幫助吉諾因走入了國內(nèi)這兩個細分領(lǐng)域的第一梯隊。
頂尖團隊8年積累拿下首張IND批件 “華大集團有一句話，叫‘基因科技造福人類’，這也是我們的一個想法和出發(fā)點。在我們公司我們又把這個愿景更加具象化了一些，變成了‘把癌癥變成慢性病’。”吉諾因的CEO李波博士說。 李波博士是西安交通大學(xué)特聘研究員客座教授、研究員，曾在華大擔(dān)任華大研究院精準治療所所長，作為核心人員參與過大熊貓基因組計劃，發(fā)表過24篇SCI文章，累計被引用次數(shù)超過2300次。 華大吉諾因最初由華大集團內(nèi)部孵化，自2012年起便開始進行腫瘤新抗原相關(guān)的研究工作。經(jīng)過幾年的研究，完成了初步的產(chǎn)品概念設(shè)計，并在2016年率先啟動全球首個腫瘤新生抗原T細胞療法的臨床試驗。 李波博士是對吉諾因技術(shù)發(fā)展貢獻最大的成員之一，而在吉諾因的早期發(fā)展中，除了李波之外，還有楊乃波博士、趙正琦博士等多位關(guān)鍵成員，為吉諾因在免疫細胞治療方面的布局，打下了結(jié)實的技術(shù)基礎(chǔ)。 趙正琦博士早在88年就加入了諾華的細胞治療團隊，是全球免疫細胞治療領(lǐng)域的先驅(qū)。趙正琦博士的早期加入，奠定了吉諾因在細胞技術(shù)方面的牢固基礎(chǔ)。 楊乃波博士也已經(jīng)從事了20多年的免疫學(xué)相關(guān)研究，并且曾負責(zé)多個單克隆抗體藥物研發(fā)項目，在醫(yī)藥企業(yè)經(jīng)營管理方面也有豐富的經(jīng)驗。 2018年，吉諾因又引入了曾擔(dān)任微軟小微設(shè)計者的李京宇博士。李京宇博士在人工智能方面，尤其是深度學(xué)習(xí)上是全球的權(quán)威之一，其加入讓吉諾因能夠進一步完善自己在腫瘤新抗原預(yù)測上的人工智能算法。 經(jīng)過幾年的早期探索之后，2017年，武漢華大吉諾因生物科技有限公司正式注冊成立，吉諾因依托于華大的平臺，在保持公司獨立性的前提下持續(xù)加大對外合作和研發(fā)投入力度。2019年又完成由廣發(fā)信德領(lǐng)投的1.2億元A輪融資。 更重要的是，2019年9月30日，吉諾因向CDE遞交了NEO-T產(chǎn)品的IND申請獲受理。到2020年1月8日，距離受理才剛剛過去了三個月的時間，CDE就通過了該項IND申請。這也是國內(nèi)獲批的第一項腫瘤新抗原免疫細胞治療臨床試驗。 高特異性和安全性的NeoTT技術(shù) 吉諾因的產(chǎn)品能夠率先通過IND審批，與他們在技術(shù)上的積累關(guān)系密切。從2012年，吉諾因就開始進行新抗原方面的技術(shù)研究，然后逐步進入到概念驗證，一步步的推動產(chǎn)品原型設(shè)計、動物實驗、臨床研究，最后到如今獲得IND批件。 “我們當(dāng)時做基礎(chǔ)科研的時候就在思考，有什么方法能夠?qū)δ[瘤治療產(chǎn)生突破性的影響。我們認為新抗原會是個很有機會的方向。因為新抗原本身有個非常獨特的優(yōu)勢，就是它只發(fā)生在腫瘤細胞上面，沒有在正常組織里。這樣，我們的免疫系統(tǒng)就會將它識別為外源產(chǎn)物，更容易清除它?！崩畈ǜ嬖V動脈網(wǎng)。 目前為止，全球免疫細胞治療獲批的兩款產(chǎn)品都還只是獲批用于血液腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥。而基于新抗原的免疫細胞治療，或?qū)⒋蚱破駷橹姑庖呒毎委熢谀[瘤治療上的瓶頸，將免疫細胞治療推送到更大的實體瘤領(lǐng)域中。 對于個體化診療而言，由突變產(chǎn)生的腫瘤新生抗原無疑是理想的目標靶點。相對于細胞中的其他靶點，腫瘤新生抗原在特異性和免疫原性方面均表現(xiàn)良好。而腫瘤新生抗原也在近兩年，由于檢測技術(shù)的突破，加之其極強的特異性，受到了整個行業(yè)的廣泛關(guān)注。 目前為止在新生抗原的檢測上，最大的難點在于相關(guān)的算法和流程的不完善。因為通過基因序列鑒定出的目標序列并不一定能最終轉(zhuǎn)錄翻譯成新抗原，所以就需要通過人工智能和數(shù)學(xué)模型的方法，去模擬生物學(xué)的過程，從轉(zhuǎn)錄翻譯，到短肽水解，再到抗原的轉(zhuǎn)運，以及親和力鑒定，最終找出能夠呈遞到細胞表面，具有高親和力的抗原。 為了解決這一難題，在過去8年的時間中，吉諾因已經(jīng)開發(fā)了兩款腫瘤新生抗原預(yù)測軟件，分別是預(yù)測腫瘤新生抗原親和力的PSSMHCpan和預(yù)測腫瘤新生抗原呈遞能力的EPIP。同時吉諾因還建立了從質(zhì)譜檢測到質(zhì)譜鑒定的免疫質(zhì)譜平臺，用于構(gòu)建中國人群特有的HLA分型抗原數(shù)據(jù)庫，顯著提高了中國人群的腫瘤新生抗原預(yù)測準確性。 以這些技術(shù)為基礎(chǔ)，吉諾因可以在獲取病人的腫瘤遺傳信息之后，通過深度學(xué)習(xí)模型，預(yù)測其腫瘤的新抗原，并按照親和力、呈遞能力和免疫原性進行綜合排序。 隨后將排名靠前的新抗原合成新抗原多肽，與DC細胞共培養(yǎng)誘導(dǎo)DC細胞成熟。最后將成熟的DC細胞與CD8+T細胞共培養(yǎng)，將其定向擴增成能夠特異性識別新抗原的成熟T細胞。最終，這些T細胞將被回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，清除患者體內(nèi)的腫瘤細胞。 這一整套技術(shù)流程構(gòu)成了吉諾因的細胞免疫治療核心技術(shù)NeoTT。 相比于目前CAR-T、TCR-T等其他免疫細胞療法，靶向新抗原的NeoTT的特異性更高，安全性表現(xiàn)更好，并且有著覆蓋實體瘤的適應(yīng)癥范圍。但是由于對于企業(yè)的綜合能力要求較高，所以目前在這一領(lǐng)域布局的企業(yè)還比較少。 臨床試驗成果證實產(chǎn)品價值 基于自己的技術(shù)基礎(chǔ)，吉諾因已經(jīng)建立了一組強大的產(chǎn)品管線。根據(jù)自己的腫瘤新抗原篩選技術(shù)，吉諾因?qū)⒆约旱漠a(chǎn)品線分為了，針對于單個患者的個性化新生抗原產(chǎn)品；泛用性強的通用性新生抗原產(chǎn)品；以及瞄準病毒抗原的共有病毒抗原產(chǎn)品。同時根據(jù)治療手段的不同，又選擇了T細胞、DC細胞等不同的免疫細胞類型作為載體。 吉諾因剛剛通過IND的產(chǎn)品是國內(nèi)首個進入注冊臨床試驗階段的新抗原免疫細胞治療產(chǎn)品，是一款應(yīng)用其Neo-T技術(shù)的個性化T細胞，也是國內(nèi)少數(shù)用于治療實體瘤的免疫細胞治療產(chǎn)品之一。 在此前進行的相關(guān)臨床實驗中，Neo-T已經(jīng)表現(xiàn)了自己不俗的治療效果和驚人的安全性。在部分黑色素瘤和結(jié)直腸癌患者中進行的相關(guān)試驗中，有超過60%的患者疾病進展被有效控制，25%的患者達到PR（部分緩解）。更重要的是，所有參與試驗的受試者，只有三例發(fā)生了可能與產(chǎn)品有關(guān)的2級不良事件，無任何3級及以上的嚴重不良事件發(fā)生。 實體瘤中收效明顯并且安全性良好，正是吉諾因靶向新抗原的Neo-T技術(shù)的優(yōu)勢所在。瞄準新抗原，讓Neo-T可以更精準的識別腫瘤細胞，同時不會過度刺激免疫細胞釋放過量炎癥細胞因子，完美的避免了細胞因子風(fēng)暴（CRS）的發(fā)生。 也正因為有效性和安全性的雙加成，我國藥監(jiān)局才在受理IND申請短短三個多月后，就批準了吉諾因的產(chǎn)品進入注冊臨床試驗。 吉諾因以DC細胞為載體的新抗原細胞治療產(chǎn)品也已經(jīng)看到了明顯的療效，有一名晚期胃腸道惡性腫瘤患者在接受了新抗原DC細胞治療和PD-1單抗的聯(lián)合治療后，兩周就看到了癥狀明顯改善，經(jīng)過六周治療后，部分區(qū)域腫瘤縮小90%以上，被評估為CR（完全緩解）。 PD-1單抗在冷腫瘤中的低有效率一直廣為詬病。新抗原DC細胞治療主要調(diào)節(jié)了腫瘤的微環(huán)境，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，幫助PD-1單抗掃清障礙，很有機會成為PD-1聯(lián)合治療的又一優(yōu)秀選擇。 對于即將開展的注冊臨床試驗，吉諾因已經(jīng)做好了完全的準備。2018年，位于武漢光谷超1000平方米的GMP細胞生產(chǎn)中心早就已經(jīng)運營，為臨床試驗做好后勤保障。同時其他幾款產(chǎn)品也將在未來幾年中逐步完成臨床前開發(fā)并遞交IND申請。 取得IND批件之后，吉諾因也即將開啟新一輪融資。對于未來的發(fā)展，李波顯得更加信心十足：“在不同的載體形式、不同的適應(yīng)癥、不同的藥物組合方式中進一步延展我們的產(chǎn)品布局，將會是我們下一步發(fā)展中的重點。我們相信憑借我們的技術(shù)基礎(chǔ)，我們有能力在這樣一個細分領(lǐng)域中成為一家有影響力的獨角獸企業(yè)?！?/p>
