3月12日，強生集團在華制藥子公司西安楊森宣布，烏司奴單抗（商品名：喜達諾）在中國獲批一項新適應(yīng)癥：治療對傳統(tǒng)治療或腫瘤壞死因子a（TNFa）拮抗劑應(yīng)答不足、失應(yīng)答或無法耐受的成年中重度活動性克羅恩?。–D）患者。
烏司奴單抗是一種全人源單克隆抗體，已在89個國家獲批，并獲得過加拿大蓋倫“創(chuàng)新產(chǎn)品獎”（2010年）、美國蓋倫“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎（2011年）”和國際蓋倫獎（2012年）。烏司奴單抗能獲得這么多的殊榮，要歸功于它作用的兩個靶點IL-12、IL-23。那么IL-12、IL-23是什么？它們有何作用？除了烏司奴單抗外，靶向這兩個靶點的藥物還有哪些？
L-12全稱為細胞因子白細胞介素12，在小鼠和人類中，IL-12由與IL-12p35亞基連接的IL-12p40亞基組成，這個異二聚體通過IL-12受體（IL-12R）傳遞信號。IL-12可刺激非受體Janus激酶2（JAK2）和酪氨酸激酶2（TYK2）活性，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）家族成員STAT1、STAT3、STAT5，尤其是STAT4同型二聚體磷酸化。IL-23全稱為細胞因子白細胞介素23，它由兩個亞基組成，一個是與IL-12共享的p40亞基（IL-12 / 23p40）外，另外一個是IL-23p19亞基，它們通過IL-23R和IL-12Rβ1傳遞信號。與IL-12一樣，IL-23激活JAK和STAT信號分子，但主要激活STAT3。
IL-12和IL-23及其受體和下游信號通路的示意圖（圖片來源：參考資料[1] ）
在人體中，IL-12和IL-23由組織中的“預(yù)警細胞”生成，它們包括樹突狀細胞和巨噬細胞。IL-12和IL-27的共同作用，會導(dǎo)致CD4+ 輔助T細胞（Th）分化為表達干擾素γ（IFNγ）的Th1細胞。而IL-23與其它細胞因子共同作用，能夠?qū)D4+ Th細胞分化為Th17細胞。IL-23同時刺激Th17細胞分泌IL-17家族的細胞因子，IL-23還能夠刺激其他類型細胞釋放IL-17家族細胞因子。IL-17家族的細胞因子具有促炎癥的作用。靶向IL-12、IL-23信號通路的創(chuàng)新療法
急性炎癥反應(yīng)是身體對抗外來病原體入侵的正常反應(yīng)，然而當(dāng)體內(nèi)促炎癥細胞因子和抑制炎癥細胞因子的水平失衡時，會導(dǎo)致炎癥持續(xù)發(fā)生，導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病（IBD，通常包括克羅恩病和潰瘍性腸炎）、脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）和銀屑病等慢性炎癥性疾病。基于IL-12、IL-23/IL-17信號通路在釋放促炎癥細胞因子方面的關(guān)鍵性作用，這一信號通路也成為醫(yī)藥公司治療慢性炎癥疾病的熱門靶標，催生了多款重磅療法和在研療法。
1、藥品名稱：烏司奴單抗（ustekinumab）烏司奴單抗是強生旗下楊森制藥開發(fā)的一款I(lǐng)L-12和IL-23拮抗劑，可特異性結(jié)合白細胞介素IL-12和IL-23的p40蛋白亞單位，親和力高。自2009年9月首次獲批上市以來，烏司奴單抗已經(jīng)先后在美國獲批了五個適應(yīng)癥，分別為中重度斑塊狀銀屑病成人患、活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者、中重度活動性克羅恩?。–D）成人患者、以及中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎成人患者。
在中國，烏司奴單抗注射液于2017年11月首次獲批，用于治療中重度斑塊狀銀屑病，是中國國內(nèi)獲批的首個全人源“雙靶向”IL-12和IL-23抑制劑。2019年5月，烏司奴單抗在中國被加入到第二批臨床急需境外新藥名單中。本次獲批的克羅恩病適應(yīng)癥是其在中國獲批的第二個適應(yīng)癥。
AK101是康方生物自主開發(fā)的抗IL-12/IL-23單克隆抗體注射液，康方生物擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)利。AK101通過阻斷細胞因子IL-12和IL-23的生物學(xué)活性，以達到臨床治療自身免疫性疾病的作用。根據(jù)康方生物官網(wǎng)，AK101目前正在中國開展針對中重度斑塊狀銀屑病、中重度潰瘍性結(jié)腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡適應(yīng)癥的研究，同時還在美國開展針對中重度潰瘍性結(jié)腸炎的研究。
目前，AK101進展最快的是在中國開展的針對中重度斑塊狀銀屑病的研究，已進入到2期臨床階段。針對其它適應(yīng)癥的研究，尚處于IND申報階段。CDE網(wǎng)站數(shù)據(jù)顯示，康方生物最近又提交了一項關(guān)于AK101的臨床試驗申請，于2020年2月19日剛獲受理。這意味著，AK101將有望在中國開展針對第二個適應(yīng)癥的臨床研究。3、藥品名稱：Tremfya (guselkumab）
Tremfya (guselkumab）是強生旗下楊森制藥開放的一款特異性抑制IL-23的單克隆抗體，可通過與IL-23的p19亞基結(jié)合，阻斷IL-23作用的人源化單克隆抗體。2017年，Tremfya已經(jīng)獲得美國FDA的批準治療中重度斑塊型銀屑病成人患者。
2019年11月，楊森制藥宣布，Tremfya在治療活躍性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者的3期試驗中達到主要研究終點，與安慰劑相比，顯著改善了患者的ACR20（美國風(fēng)濕病學(xué)會療法評估指標之一）。目前，楊森公司已經(jīng)向美國FDA和歐洲EMA遞交了Tremfya治療活躍性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的新適應(yīng)癥申請。
4、藥品名稱：Skyrizi（risankizumab）Skyrizi（risankizumab）是艾伯維和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）共同開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抑制劑，可通過與IL-23的p19亞基相結(jié)合，有選擇性地阻斷IL-23信號通路。2019年4月，Skyrizi獲得美國FDA批準治療中重度銀屑病患者。在臨床試驗中，Skyrizi能夠高度清除皮膚癥狀，大多數(shù)（>80%）接受治療的患者接受治療一年后90%皮膚癥狀消失（PASI 90），超過半數(shù)患者皮膚癥狀完全消失（PASI 100）。
在中國，risankizumab注射液已獲得5項臨床試驗?zāi)驹S可，針對“6歲及以上青少年和成人中重度潰瘍性結(jié)腸炎”和“成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎”兩種適應(yīng)癥。5、藥品名稱：Ilumya（tildrakizumab）公司：默沙東/太陽制藥（Sun Pharmaceutical）
Ilumya（tildrakizumab）是默沙東（MSD）和太陽制藥公司開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抗體，可以選擇性結(jié)合IL-23的p19亞基，并抑制其與IL-23受體作用，從而抑制促炎細胞因子和趨化因子的釋放。2018年3月，Ilumya獲得美國FDA批準，治療適合接受全身治療或光療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者。公司：禮來（Eli Lilly and Company）Mirikizumab是禮來公司開發(fā)的一款靶向IL-23的p19亞基的全人源化單克隆抗體。目前，禮來公司已經(jīng)開展多項3期臨床試驗，評估m(xù)irikizumab治療銀屑病、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的效果。根據(jù)禮來在2019年美國消化疾病周（DDW）醫(yī)學(xué)會議上公布的結(jié)果，mirikizumab在治療中重度克羅恩病患者的2期臨床試驗中獲得了積極結(jié)果：與安慰劑相比，mirikizumab在治療12周后顯著降低臨床和內(nèi)鏡檢測到的疾病活動。治療銀屑病的關(guān)鍵性3期臨床試驗有望在2020年獲得結(jié)果。
在中國，mirikizumab注射液已獲得6項臨床試驗?zāi)驹S可，針對中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎、中重度活動性克羅恩病適應(yīng)癥。此外，禮來產(chǎn)品管線中還有一款靶向IL-23的抑制劑LY-900021，和一款靶向IL-23/CGRP的雙抗，目前正在1期臨床研究階段。
Brazikumab是艾爾建公司開發(fā)的一款I(lǐng)L-23特異性抗體。Clinicaltrials.gov 網(wǎng)站信息顯示，艾爾建正在中重度克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中開展2/3期臨床研究，評估brazikumab的安全性和有效性。在中國，Brazikumab無防腐劑溶液已獲得兩項針對中度至重度活動性克羅恩病的臨床試驗。公司：Protagonist TherapeuticsPTG-200是Protagonist公司開發(fā)的一款靶向IL-23受體的“first-in-class”小分子口服拮抗劑。2017年，Protagonist公司和楊森制藥達成合作，共同開發(fā)和商業(yè)化PTG-200。PTG-200目前已完成1期臨床，將進入針對克羅恩病的2期臨床研究。2019年5月，Protagonist和楊森制藥公司擴大了雙方在2017年達成的合作，其中包括合作開發(fā)第二代IL-23口服拮抗劑。除了上述藥品外，還有一些靶向IL-12、IL-23信號通路的在產(chǎn)品研正在研究之中。我們期待這些新一代免疫療法能夠在更多慢性炎癥性疾病中產(chǎn)生效果，惠及更多患者。
