癌癥免疫療法十大毒性

以免疫檢查點(diǎn)抑制劑和過繼細(xì)胞治療為代表的免疫療法通過調(diào)控免疫系統(tǒng)來識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞。這類新型抗癌療法具有在多種實(shí)體瘤和惡性血液腫瘤中誘導(dǎo)持久響應(yīng)的潛能。然而，不可忽視的是，由于癌癥免疫療法的作用機(jī)制不同，其帶來的毒性作用也不同于其它療法。這些毒性作用通常需要特殊的管理。

1月16日，來自杜克大學(xué)的兩位科學(xué)家在影響因子高達(dá)223.679的“神刊”《CA: A Cancer Journal for Clinicians》雜志發(fā)表了題為“A review of cancer immunotherapy toxicity”的綜述文章[1]，詳細(xì)討論了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T療法的毒性，包括病理生理學(xué)、診斷和管理。

一、免疫檢查點(diǎn)抑制劑

通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑增強(qiáng)T細(xì)胞功能可能會(huì)導(dǎo)致一系列炎癥副作用或免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse events，irAEs)。常見的irAEs如表1所示，包括皮膚毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌疾病、肺炎、風(fēng)濕病學(xué)毒性，以及罕見的神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性、眼毒性、心血管毒性和血液學(xué)毒性。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑常見毒性概述

皮膚毒性

皮膚毒性（包括皮疹、白癜風(fēng)等）是接受CTLA‐4或PD‐1/PD‐L1阻斷治療的患者最常見的irAE。30%-40%接受PD‐1/PD‐L1阻斷的患者以及50%接受CTLA‐4抗體ipilimumab治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚毒性。1級(jí)皮膚irAEs可利用潤膚霜、外用皮質(zhì)類固醇和/或口服抗組胺藥進(jìn)行管理。在危及生命的情況下，特別是考慮到Stevens‐Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥或伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)時(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)被永久停用。

胃腸道毒性

腹瀉是免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法常見的并發(fā)癥，使用CTLA‐4抗體治療的患者發(fā)病率更高。對(duì)10項(xiàng)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧顯示，接受CTLA‐4抗體治療的患者，27%至54%出現(xiàn)腹瀉，8%至22%出現(xiàn)結(jié)腸炎。使用CTLA‐4/PD‐1聯(lián)合阻斷治療的患者結(jié)腸炎的發(fā)生率最高。對(duì)于持續(xù)出現(xiàn)2級(jí)或更高級(jí)別腹瀉/結(jié)腸炎的患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法應(yīng)停用，并開始使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素。如果3-5天內(nèi)無反應(yīng)，應(yīng)考慮使用英夫利昔（infliximab）單抗。

內(nèi)分泌疾病

與免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌疾病包括甲狀腺功能減退（在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中總發(fā)生率為6.6%）或亢進(jìn)（總發(fā)生率為2.9%）、甲狀腺炎、垂體炎、原發(fā)性腎上腺功能不全和胰島素依賴型糖尿病。內(nèi)分泌疾病的具體類型因藥物而異，聯(lián)合治療時(shí)發(fā)病率最高。要診斷免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘發(fā)的內(nèi)分泌疾病，必須高度警惕，因?yàn)槠浔憩F(xiàn)可能是非特異性的，包括惡心、疲勞、頭痛或虛弱。指南建議檢測患者促甲狀腺激素和游離甲狀腺素的基線水平以及在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間的水平來監(jiān)測內(nèi)分泌irAEs。需要指出的是，與其它irAEs不同，內(nèi)分泌irAEs幾乎是永久性的，需要終生的激素替代。

肺炎

肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中最常見的肺毒性。盡管總體發(fā)病率較低，但肺炎具有潛在的生命威脅。有分析顯示，35%與抗PD-1/PD-L1相關(guān)的死亡由肺炎引起。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時(shí)需非常警惕該毒性。

風(fēng)濕病學(xué)毒性

在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，風(fēng)濕病學(xué)irAEs的發(fā)病率并沒有得到很好的描述。因?yàn)?，在某些患者中，很難區(qū)分這類irAEs與其它肌肉骨骼疾病。不過，很多研究報(bào)道了風(fēng)濕病學(xué)irAEs，包括多種關(guān)節(jié)炎、sicca綜合征、肌炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和結(jié)節(jié)病。

神經(jīng)系統(tǒng)毒性

一項(xiàng)使用藥物警戒數(shù)據(jù)庫的分析報(bào)告了在接受nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的總發(fā)生率為0.93%。中位消退時(shí)間為32天。

腎毒性

一項(xiàng)分析II期和III期臨床試驗(yàn)的綜述顯示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療時(shí)，腎臟irAEs的發(fā)生率為2%；聯(lián)合治療時(shí)，腎臟irAEs的發(fā)生率為5%。其中，急性間質(zhì)性腎炎最常見。

眼毒性

眼毒性發(fā)生在小于1%接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中，但臨床表現(xiàn)多樣，包括葡萄膜炎、邊緣潰瘍性角膜炎、Vogt‐Koyanagi‐Harada綜合征等。中位發(fā)病時(shí)間為2個(gè)月。

心血管毒性

心臟irAEs包括心肌炎、心包炎、心臟纖維化、心律失常和新發(fā)心衰。有研究估計(jì)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)心肌炎的估計(jì)發(fā)生率為1.14%，中位發(fā)病時(shí)間為34天。

血液學(xué)毒性

血液學(xué)irAEs也較為罕見，但表現(xiàn)多樣，包括溶血性貧血、紅細(xì)胞再生障礙、嗜中性白血球減少癥、血小板減少癥、脊髓發(fā)育不良、血友病A、再生障礙性貧血和噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥。

二、過繼細(xì)胞療法

CAR-T療法是指從患者體內(nèi)分離出T細(xì)胞，然后在體外對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行改造，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞的嵌合抗原受體（CAR），接著再將這類CAR-T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，發(fā)揮消滅癌細(xì)胞的作用。2017年，已有兩款CAR-T療法獲批上市。不過，由于擁有特殊的毒性譜以及可能帶來威脅生命的治療相關(guān)不良事件，CAR-T療法只能在通過特定評(píng)估的中心使用。

導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）是CD19 CAR‐T細(xì)胞治療后最常見的不良事件。評(píng)估CD19 CAR‐T治療不同血液惡性腫瘤成人和兒童患者的臨床試驗(yàn)顯示，CRS的發(fā)生率多變，不同試驗(yàn)所有級(jí)別的CRS發(fā)生率范圍為35%至100%，嚴(yán)重CRS的發(fā)生率范圍為1%至28%。CRS可在回輸CAR-T細(xì)胞后1-14天內(nèi)發(fā)生，能夠通過支持性護(hù)理解決，也可能是致命的。

美國移植和細(xì)胞療法協(xié)會(huì)(American Society for Transplantation and Cellular Therapy)制定了CRS標(biāo)準(zhǔn)化分級(jí)的共識(shí)指導(dǎo)原則。分級(jí)系統(tǒng)概述見表2。

IL‐6受體拮抗劑tocilizumab已被證明可快速解決CAR-T誘導(dǎo)的CRS，且已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重CRS。

表2 CAR-T細(xì)胞常見毒性概述

CAR-T細(xì)胞治療的其它毒性還包括噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥/巨噬細(xì)胞激活綜合征（HLH/MAS）以及免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cell‐associated neurotoxicity syndrome，ICANS）。這些毒性的監(jiān)測、表現(xiàn)、診斷和分級(jí)見表2。

三、總結(jié)

免疫療法的臨床應(yīng)用越來越廣泛凸顯了識(shí)別和管理其獨(dú)特毒性譜的重要性。未來需要進(jìn)一步的研究來開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層模型，表征導(dǎo)致這些毒性的病理生理學(xué)。這些努力將改善免疫療法目前的應(yīng)用現(xiàn)狀。

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