阿爾茨海默癥新藥研發(fā)幾乎成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)死角，多年來沒有新藥獲批，至今也沒有能夠徹底治愈的藥物出現(xiàn)。國內(nèi)GV-971的上市雖然很大程度上填補(bǔ)了國產(chǎn)藥物的空白，但是從全球來看，阿爾茨海默癥新藥研發(fā)形勢依然嚴(yán)峻。阿爾茨海默癥（Alzheimer’S Disease，AD），即我們熟知的老年癡呆癥，也是全球老年人群最常見的癡呆形式之一，是一種慢性神經(jīng)退行性疾病。ADI(國際阿爾茨海默病協(xié)會)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病報(bào)告》顯示，隨著人類預(yù)期壽命的增加，全球每3秒就約有一人患阿爾茨海默癥，預(yù)計(jì)到2050年全球阿爾茨海默癥患者人群將以每20年遞增一倍的速度增長至1.52億，成為全球范圍內(nèi)亟待解決的醫(yī)學(xué)問題和社會問題。自20世紀(jì)初第一例詳細(xì)記載的阿爾茨海默癥患者出現(xiàn)以來，醫(yī)學(xué)界百年來針對阿爾茨海默癥病因的研究，雖然發(fā)現(xiàn)了許多關(guān)于阿爾茨海默癥的致病機(jī)理和相關(guān)靶點(diǎn)，如“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說”、“Tau蛋白假說”等，但仍然尚未完全揭示其涉及多個(gè)系統(tǒng)功能障礙的復(fù)雜致病機(jī)理。目前認(rèn)為阿爾茨海默癥最有效的治療方法是增強(qiáng)大腦中的膽堿能神經(jīng)傳遞并降低乙酰膽堿（ACh）水解；另外，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受Aβ誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷和凋亡，對預(yù)防及治療阿爾茨海默癥也具有積極的作用。但仍然沒有藥物可以針對發(fā)病機(jī)制進(jìn)行徹底治愈，而現(xiàn)有藥物僅能減緩癥狀。截至目前，美國FDA僅批準(zhǔn)了5款治療阿爾茨海默癥藥物上市，其中除2003年上市的美金剛是興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑以外，其余四款藥物均為膽堿酯酶（AChE）抑制劑。他克林是第一個(gè)也是最有效的AChE抑制劑，但是由于其很強(qiáng)的肝毒性，會產(chǎn)生明確的急性肝損傷，最終因不良反應(yīng)過大，風(fēng)險(xiǎn)大于獲益而退市。
表1 FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥藥物
而自美金剛上市之后的近二十年時(shí)間里，F(xiàn)DA僅在2014年批準(zhǔn)了復(fù)方多奈哌齊+美金剛的組合療法，再未批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥上市。2019年11月2日，中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所與上海綠谷研發(fā)的GV-971(甘露特鈉膠囊，商品名“九期一”)獲批有條件上市，輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。這款藥物也一定程度上填補(bǔ)了市場的空白。但是，阿爾茨海默癥患者用藥情況依然十分嚴(yán)峻。九期一在國內(nèi)定價(jià)895元一盒，患者服用一年平均需要花費(fèi)四萬元左右，雖然正在努力進(jìn)入國家醫(yī)保，但是對一個(gè)普通家庭來說仍然是巨大的負(fù)擔(dān)。全球制藥巨頭的藥物研發(fā)攻堅(jiān)戰(zhàn)
多年來，全球藥企投入了巨大的經(jīng)費(fèi)進(jìn)行阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，然而，大部分以失敗告終。此前PhRMA（美國藥物研究與制造商協(xié)會）發(fā)布的一項(xiàng)報(bào)告顯示，1998—2017年期間，全球已有146個(gè)阿爾茨海默癥藥物在臨床中失敗，臨床失敗率高達(dá)97.3%。其中，有40%在早期臨床（0期、Ⅰ期、Ⅰ/Ⅱ期）失敗，39%的在中期臨床（Ⅱ期、Ⅱ/Ⅲ期）失敗，而18%的在后期臨床失敗。包括輝瑞、強(qiáng)生、禮來、羅氏、默沙東、阿斯利康等在內(nèi)的國際制藥巨頭紛紛在臨床試驗(yàn)階段遭遇失敗。目前全球各大公司的研發(fā)管線幾乎都圍繞“β-淀粉樣蛋白假說”和“Tau蛋白假說”這兩個(gè)理論基礎(chǔ)進(jìn)行通路開發(fā)，但由于失敗案例實(shí)在太多，尤其是BACE和Aβ這兩個(gè)靶點(diǎn)上的高失敗率，使得從學(xué)術(shù)到臨床到藥物都對β一淀粉樣蛋白假說不斷提出質(zhì)疑。
圖1 近年來阿爾茨海默癥藥物研發(fā)失敗案例
即使在如此高的失敗率之下，制藥公司依舊看好阿爾茨海默癥藥物巨大的市場空間和剛性需求，并為此不惜繼續(xù)紛紛投入數(shù)十億美元進(jìn)行藥物開發(fā)。比如，百健在2019年3月的aducanumab兩項(xiàng)III期研究失敗之后，依舊在當(dāng)年10月宣布“復(fù)活”該藥物，并計(jì)劃在今年初向FDA遞交生物制劑申請。羅氏、強(qiáng)生、禮來、武田等公司也依然在堅(jiān)持阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)。目前，國內(nèi)藥企比如上海綠谷制藥、綠葉制藥、東陽光藥等都開啟了阿爾茨海默病新藥研發(fā)。根據(jù)火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫，截至2020年2月27日，全國共有阿爾茨海默癥藥物相關(guān)臨床試驗(yàn)77項(xiàng)。其中，從試驗(yàn)進(jìn)度上來看，乙酰膽堿酯酶抑制劑琥珀八氫氨吖啶片在國產(chǎn)新藥中的研發(fā)進(jìn)度較為領(lǐng)先，2017年率先Ⅲ期臨床。
表2 國內(nèi)處于臨床階段的1類和2類阿爾茨海默癥藥物
數(shù)據(jù)來源：藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺、火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫多靶點(diǎn)策略將成未來藥物阿爾茨海默癥的主流方法。由于阿爾茨海默癥涉及到的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，針對單一靶點(diǎn)的藥物干預(yù)已經(jīng)被證明很難有效控制或治愈阿爾茨海默癥。相對于單靶點(diǎn)藥物，多靶點(diǎn)藥物可針對疾病的不同生理環(huán)節(jié)發(fā)揮作用并且具有不良反應(yīng)少、臨床使用劑量低、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。因此，可作用于神經(jīng)毒性級聯(lián)的不同階段藥物組合提供了新的治療阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)性病變的策略。“多靶點(diǎn)配體” (Multi-target-directed ligand，MTDL)設(shè)計(jì)方法是一種新的藥物設(shè)計(jì)方法，旨在發(fā)展單一化學(xué)實(shí)體同時(shí)調(diào)節(jié)多個(gè)靶標(biāo)，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域已被有效利用。在阿爾茨海默癥研發(fā)戰(zhàn)場上，我國創(chuàng)新藥GV-971的上市就像是在寂靜的水面上投下了一塊大石頭，雖然依然難以改變整個(gè)市場和研發(fā)的困局，也受到不少來自學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界的質(zhì)疑。但是我們依然應(yīng)該相信，隨著我國創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力的日益增強(qiáng)，我們應(yīng)當(dāng)有這樣的民族自信，來改變世界對中國新藥研發(fā)的看法，也應(yīng)當(dāng)有這樣的民族自信，能為全球阿爾茨海默癥新藥研發(fā)擺脫困境帶來新的希望。
