《柳葉刀》子刊綜述: 征服“癌癥之王”，未來(lái)5-10年有望獲得重大突破

今天藥明康德微信團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這一綜述的精彩內(nèi)容，探索治療胰腺癌的重大突破將來(lái)自哪里？

目前，治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的主要療法為細(xì)胞毒性化療組合。患者的一線化療方案主要為兩種：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑），和吉西他濱與白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）聯(lián)用。GTAT6基因的表達(dá)水平可能幫助決定患者應(yīng)該使用哪種化療方案，它可以幫助區(qū)分基底樣胰腺導(dǎo)管腺癌亞型和經(jīng)典胰腺導(dǎo)管腺癌亞型。在名為ESPAC-3和COMPASS的臨床試驗(yàn)中，基底樣亞型對(duì)基于氟尿嘧啶的療法的響應(yīng)不如經(jīng)典亞型。目前，一項(xiàng)名為PASS的前瞻性研究試圖回答GATA6基因表達(dá)能否用于幫助選擇一線療法的問(wèn)題。

如同和其它癌癥類型一樣，細(xì)胞毒性化療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用被認(rèn)為是改善現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的重要策略之一。在一項(xiàng)包含17名患者的臨床試驗(yàn)中，吉西他濱+白蛋白紫杉醇，與Keytruda聯(lián)用，讓3名患者獲得部分緩解。值得注意的是，11名接受一線治療的患者都達(dá)到疾病穩(wěn)定或者部分緩解，總生存期達(dá)到15個(gè)月。這一積極結(jié)果鼓勵(lì)研究人員進(jìn)一步評(píng)估這一治療方案。

胰腺癌通常源于胰腺的癌前病變。稱為胰腺上皮內(nèi)瘤樣形成（pancreatic intraepithelial neoplasia, PanIN）的癌前病變通過(guò)不斷積累基因突變，最終癌變。雖然胰腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，但是重復(fù)出現(xiàn)的基因變異主要聚集在4個(gè)關(guān)鍵性致癌基因或腫瘤抑制基因上。它們是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

胰腺癌前病變中出現(xiàn)變異最早的基因之一是KRAS。通常它在密碼子12、13、或61出現(xiàn)突變，導(dǎo)致多種促進(jìn)癌癥發(fā)生的效果。然而，KRAS是著名的“不可成藥“靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)靶向這一靶點(diǎn)的研發(fā)活動(dòng)在過(guò)去遭受過(guò)很多挫折。不過(guò)近年來(lái)，靶向KRAS G12C突變體的抑制劑開(kāi)發(fā)獲得了突破。安進(jìn)（Amgen）公司的AMG 510在治療非小細(xì)胞肺癌患者時(shí)表現(xiàn)出積極的療效。雖然KRAS G12C突變體在胰腺癌中出現(xiàn)的頻率不高（2%），而且這一療法尚未在胰腺癌患者中進(jìn)行評(píng)估。但是，這一策略可能幫助開(kāi)發(fā)針對(duì)在胰腺癌中出現(xiàn)頻率更高的KRAS突變體的療法。

另外一種靶向KRAS的方法是激發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)KRAS突變體的特異性免疫反應(yīng)。由于KRAS突變?cè)谝认侔┘?xì)胞中特異性出現(xiàn)，以KRAS突變體作為抗原，激發(fā)免疫系統(tǒng)的特異性免疫反應(yīng)可能提供一種治療胰腺癌的創(chuàng)新療法。傳統(tǒng)的理念認(rèn)為KRAS突變體的免疫原性不強(qiáng)，而且在胰腺癌患者中，KRAS突變體特異性T細(xì)胞反應(yīng)很弱。然而，有研究表明，靶向KRAS　G12A突變體的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法在治療一名結(jié)直腸癌患者時(shí)顯示出療效。目前，利用靶向6種常見(jiàn)KRAS突變體的多肽腫瘤疫苗，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療胰腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

圖片來(lái)源：參考資料[2]

KRAS基因不出現(xiàn)突變的胰腺癌患者雖然不多，但是在這些患者中，靶向其它致癌突變的藥物療效顯著提高。例如，在KRAS野生型患者中，一項(xiàng)２期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，EGFR抑制劑尼妥珠單抗（nimotuzumab）與吉西他濱聯(lián)用，與吉西他濱相比，將患者總生存期從5.6個(gè)月提高到11.6個(gè)月。目前，這一組合療法在中國(guó)進(jìn)行的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果有望在近期公布。

除了EGFR基因突變以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因變異包括ALK擴(kuò)增，BRAF突變，NRG1融合和NTRK基因融合。這些基因變異雖然出現(xiàn)頻率不高，但是已有靶向它們的抑制劑上市。它們的存在意味著胰腺癌患者應(yīng)該接受基因檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果探索最佳治療方案。

DNA損傷修復(fù)調(diào)節(jié)子

部分胰腺癌的產(chǎn)生，與DNA損傷的同源重組修復(fù)通路中的基因突變（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相關(guān)。這些基因突變導(dǎo)致的同源重組缺陷可能讓疾病對(duì)鉑基化療更為敏感，并且成為靶向療法的靶點(diǎn)。

例如，攜帶BRCA1/2基因突變的胰腺癌患者對(duì)PARP抑制劑的敏感性增強(qiáng)。關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)結(jié)果已經(jīng)證明PARP抑制劑olaparib，作為維持療法，能夠延長(zhǎng)對(duì)鉑基療法產(chǎn)生響應(yīng)的胰腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。綜述作者認(rèn)為，這是針對(duì)突變驅(qū)動(dòng)的胰腺癌患者最為令人興奮的消息之一。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)這一療法作為維持療法，治療攜帶BRCA1/2基因種系突變的胰腺癌患者。

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而且，早期臨床試驗(yàn)也顯示，PARP抑制劑作為二線療法，或者與鉑基化療聯(lián)用作為一線療法，在治療攜帶同源重組缺陷的胰腺癌患者時(shí)顯示出療效。這些結(jié)果正在后期臨床試驗(yàn)中接受驗(yàn)證。雖然它治療的是胰腺癌患者中一個(gè)不大的亞群，但是它給人們帶來(lái)希望，創(chuàng)新組合療法可能在一線治療情況下顯示出療效。

CDKN2A通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6來(lái)阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)展。這為使用CDK4和CDK6抑制劑治療攜帶CDKN2A基因突變的腫瘤提供了理論基礎(chǔ)。目前，CDK4和CDK6雙重抑制，與palbociclib和MEK抑制劑聯(lián)用，在動(dòng)物模型中顯示出療效。

針對(duì)胰腺癌的免疫療法主要分為兩類，一類是腫瘤疫苗，另一類是免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，現(xiàn)有研究表明，無(wú)論是腫瘤疫苗還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，作為單藥療法，都不足以為胰腺癌患者提供生存益處。這可能是由于胰腺癌的免疫抑制腫瘤微環(huán)境，以及胰腺癌攜帶的腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden）較低的原因。這導(dǎo)致沒(méi)有足夠的優(yōu)質(zhì)T細(xì)胞能夠被免疫檢查點(diǎn)激活。

不過(guò)值得一提的例外是攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency）的腫瘤，這些腫瘤的腫瘤突變負(fù)荷顯著升高，并且產(chǎn)生新抗原。錯(cuò)配修復(fù)缺陷在胰腺癌中出現(xiàn)的頻率不高（0.8%），然而這類腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑Keytruda敏感。Keytruda已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)治療這類腫瘤，患者緩解率在30-50%之間，其中包括持久的完全緩解。因此，所有胰腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理應(yīng)該包括接受錯(cuò)配修復(fù)缺陷檢測(cè)。

雖然作為單藥療法，腫瘤疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胰腺癌的效果不佳，但是將兩者聯(lián)用，可能提高治療胰腺癌的效果。在一項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)中，腫瘤疫苗GVAX與ipilimumab聯(lián)用，在27%的胰腺癌患者中延長(zhǎng)了患者的生存期。而且，生存超過(guò)6個(gè)月的患者在接受治療后T細(xì)胞的多樣性和數(shù)目都得到了顯著的提高。這意味著腫瘤疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能具有互補(bǔ)作用。

這一結(jié)果同時(shí)表明，讓免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用的前提是有足夠多的T細(xì)胞出現(xiàn)在腫瘤附近。因此，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向免疫抑制微環(huán)境的在研療法聯(lián)用，正在成為研究的主要方向之一。這些在研療法包括CD40激動(dòng)劑、FAK抑制劑、以及CSF1R抑制劑。其中，CD40激動(dòng)劑可以通過(guò)與腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的CD40受體結(jié)合，刺激巨噬細(xì)胞的抗原呈遞能力，促進(jìn)T細(xì)胞的激活。CSF1R也是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中的一個(gè)重要免疫信號(hào)通路。在小鼠模型中，CSF1R抑制劑能夠通過(guò)對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞進(jìn)行重新編程，提高抗原呈現(xiàn)和促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

FAK是腫瘤高度表達(dá)一種蛋白，它能夠募集具有免疫抑制能力的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（MDSCs），并且讓巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制能力的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。FAK抑制劑在動(dòng)物模型中能夠降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、MDSC和Treg的浸潤(rùn)，提高動(dòng)物的生存期。

胰腺癌是一個(gè)全球性的嚴(yán)峻健康挑戰(zhàn)。雖然目前胰腺癌患者的5年生存率非常低，但是科研人員在理解胰腺癌獨(dú)特的分子特征以及其腫瘤微環(huán)境方面已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展。未來(lái)5-10年，胰腺癌治療的重大突破將來(lái)自靶向胰腺癌患者獨(dú)特分子特征的創(chuàng)新療法，以及改造腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的創(chuàng)新藥物。這些創(chuàng)新療法可能需要作為組合療法的一部分，才能夠發(fā)揮最大作用。作者表示，這些突破可能將胰腺癌從“死刑判決“轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌蚩刂频穆圆　?/strong>