世界衛(wèi)生組織一項(xiàng)GLOBOCAN 2018研究顯示，2018年全球有57.2萬(wàn)人新診斷為食管癌，同時(shí)又有50.9萬(wàn)人死于食管癌，接近一半的新發(fā)病例和死亡病例都來(lái)自中國(guó)！不僅在患病人數(shù)上遠(yuǎn)高于西方國(guó)家，食管癌的病理類型在東西方也存在明顯差異，我國(guó)90%以上都是食管鱗癌，歐美患者則以腺癌為主，東西方差異明顯，這讓食管癌成為名副其實(shí)的“中國(guó)特色”癌癥。食管癌的發(fā)展須經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期演變，早期癥狀因?yàn)椴幻黠@常常被無(wú)視和忽略，等患者出現(xiàn)明顯的吞咽阻塞感或是無(wú)法吞咽等不適癥狀時(shí)，通常腫瘤已經(jīng)到達(dá)一定的程度。據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，約75%的食管癌患者在診斷時(shí)腫瘤已發(fā)展至晚期[3]，晚期食管癌治療手段和效果都有限，這也就意味著，在中國(guó)，每四個(gè)食管癌的患者中有三個(gè)一經(jīng)診斷，可能就要面臨“無(wú)藥可醫(yī)”的殘酷現(xiàn)實(shí)。對(duì)于那些可手術(shù)切除的局部晚期患者，目前以新輔助同步放化療然后手術(shù)為主要手段。新輔助治療的目的是使食管癌瘤體縮小并清除部分微轉(zhuǎn)移灶，從而使原本失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者可以行手術(shù)治療。但是，仍有很多患者對(duì)化療藥物相對(duì)不敏感，晚期食管癌一線化療方案有效率為22%-57%，也就是說(shuō)，用化療治療的5個(gè)患者里大約只有1個(gè)患者有效，并且，這些因化療起效的患者的中位生存期不到1年；特別是一線化療后進(jìn)展的患者，化療耐受性差，生存期短，僅為5~10個(gè)月，超過(guò)半數(shù)的患者，診斷后都無(wú)法活過(guò)一年。而對(duì)于晚期食管癌患者，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要是化療，但化療不僅有效率偏低，而且化療帶來(lái)的貧血、血小板低、脫發(fā)、嘔吐等明顯副作用，也使患者十分痛苦，有些患者甚至因?yàn)闊o(wú)法忍受化療時(shí)的不適而選擇放棄治療。再加上患者本身就因食管受阻吞咽困難患有長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)抗腫瘤治療的耐受性更加下降，影響療效或增加并發(fā)癥。現(xiàn)有藥物治療手段化療效果有限而且長(zhǎng)期療效不佳，而目前獲批的靶向治療僅能用于食管腺癌，而我國(guó)90%以上都是食管鱗癌，因此不可手術(shù)的食管癌五年生存率只有15%~20%。可見(jiàn)，我國(guó)食管癌的治療模式仍需不斷調(diào)整，患者亟需安全性更好，延長(zhǎng)生存期甚至長(zhǎng)期生存率的新療法。免疫療法撞出突破口，中國(guó)患者苦盼全球創(chuàng)新療法中國(guó)獲批食管癌對(duì)現(xiàn)有藥物治療手段較不敏感，化療效果有限而且長(zhǎng)期療效不佳，但免疫治療的出現(xiàn)給食管癌治療帶來(lái)了曙光。腫瘤免疫治療的作用機(jī)制是利用PD-1/PD-L1抑制劑改善或恢復(fù)身體免疫系統(tǒng)的功能，使自體免疫細(xì)胞偵測(cè)并殺傷異常的癌細(xì)胞，達(dá)到抗癌效果。近年來(lái)，PD-1抑制劑在黑色素瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、骨髓瘤和淋巴瘤等多種惡性腫瘤中取得了突破性進(jìn)展，許多全球大型臨床試驗(yàn)證明了免疫治療可顯著改善癌癥患者生存時(shí)間，顯著提高晚期癌癥患者五年生存率。“五年生存率”的概念通常用于評(píng)價(jià)某一腫瘤的治療效果，當(dāng)腫瘤患者經(jīng)治后生存五年以上，醫(yī)學(xué)上就會(huì)將這種情況視作腫瘤的“臨床治愈”，復(fù)發(fā)率顯著降低，獲得未來(lái)長(zhǎng)期生存的希望。食管癌在2019年也終于有了正式獲批的免疫治療藥物：帕博利珠單抗，俗稱K藥。2019年7月31日，帕博利珠單抗獲得FDA批準(zhǔn)，可單藥使用，作為二線或以上療法，用于治療腫瘤表達(dá)PD-L1CPS≥10的、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者（ESCC）。這意味著，幾十年來(lái)進(jìn)展緩慢的食管鱗癌治療領(lǐng)域，終于迎來(lái)了突破，患者有了免疫療法這一新選擇。該FDA獲批基于一項(xiàng)代碼為KEYNOTE-181的臨床實(shí)驗(yàn)。KEYNOTE-181研究是一項(xiàng)通過(guò)對(duì)既往接受過(guò)一線全身治療的復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行探索，讓其使用免疫治療帕博利珠單抗，并與化療進(jìn)行對(duì)比看是否能延長(zhǎng)總生存期的大型全球多中心臨床試驗(yàn)。通過(guò)KEYNOTE-181研究，研究者發(fā)現(xiàn)免疫治療能夠顯著改善食管癌患者總生存期（OS），長(zhǎng)期生存率有望進(jìn)一步提高，這一發(fā)現(xiàn)在東方人群里更加明顯。數(shù)據(jù)顯示，在亞洲患者中，免疫治療的獲益更顯著。帕博利珠單抗將中位總生存期從6.5個(gè)月提高到10個(gè)月，降低了37%的死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，一年生存率從23.9%提升到43.5%，副作用發(fā)生率從46.2%下降至20.9%。而中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，更是展現(xiàn)了免疫治療在中國(guó)患者身上的驚艷表現(xiàn)，降低了45%的死亡或進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，為廣大中國(guó)食管癌患者開(kāi)辟了全新的治療道路，帶來(lái)了長(zhǎng)期生存的新希望。生物標(biāo)記物讓食管癌免疫治療更加精準(zhǔn)中國(guó)人群的驚艷數(shù)據(jù)還讓我們看到，免疫治療為食管癌患者帶來(lái)曙光的同時(shí)，也正不斷向精準(zhǔn)治療邁進(jìn)。對(duì)KEYNOTE-181研究中PD-L1高表達(dá)的中國(guó)患者而言，免疫治療的效果更為顯著：一年總生存率是標(biāo)準(zhǔn)化療的3倍多，死亡風(fēng)險(xiǎn)驟減66%，中位OS從5.3個(gè)月提高到了12個(gè)月，客觀緩解率更是達(dá)到24%，甚至有8%的患者病灶完全消失，達(dá)到完全緩解。這意味著免疫治療可以幫助更多的患者，活得更久，生活質(zhì)量更好。精準(zhǔn)治療的目標(biāo)就是讓所有患者都能用上最適合自己的藥物，目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)離不開(kāi)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的各類臨床生物標(biāo)記物（Biomarker）。腫瘤的PD-L1表達(dá)是常見(jiàn)的免疫生物標(biāo)記物之一，是指用特異的抗體來(lái)檢測(cè)（腫瘤）組織中PD-L1蛋白的表達(dá)量。目前， PD-L1 表達(dá)水平評(píng)估是目前臨床研究應(yīng)用最廣泛，認(rèn)可度最高的 PD-1/PD-L1 抑制劑療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。研究顯示，腫瘤表達(dá)PD-L1水平越高，PD-1免疫藥物效果也就越明顯。KEYNOTE-181研究的中國(guó)牽頭人、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)沈琳教授表示，KEYNOTE-181中國(guó)人群數(shù)據(jù)證實(shí)了中國(guó)患者使用帕博利珠單抗獲得的生存獲益顯著優(yōu)于全球人群。高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)毫無(wú)異議地證明對(duì)比過(guò)去的標(biāo)準(zhǔn)化療治療手段，帕博利珠單抗應(yīng)成為我國(guó)食管癌治療的新標(biāo)準(zhǔn)，從而突破食管癌傳統(tǒng)藥物治療有效率低、副作用大、療效不盡人意的窘境。這將有助于提升我國(guó)食管癌治療的整體有效率，顯著延長(zhǎng)患者生存，從而幫助降低我國(guó)食管癌的年死亡率，改善這一病人群體的生活質(zhì)量。KEYNOTE-181的亮眼數(shù)據(jù)，為食管癌新適應(yīng)癥加速獲批提供了新動(dòng)力。據(jù)了解，國(guó)家藥品審評(píng)中心已經(jīng)將帕博利珠單抗列入優(yōu)先審評(píng)名單，帕博利珠單抗有望近期在國(guó)內(nèi)獲批上市，為食管癌患者帶來(lái)新希望，為臨床醫(yī)生提供更多選擇。
