隨著主打在研CD47抗體的Forty Seven公司將被吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）以約49億美元收購(gòu)，以CD47為靶點(diǎn)的免疫療法再一次成為了醫(yī)藥行業(yè)人士關(guān)注的焦點(diǎn)。CD47之所以如此受關(guān)注是因?yàn)?，它扮演了一些癌?xì)胞“幫兇”的角色。
在人體內(nèi)，有一類被稱為巨噬細(xì)胞的白細(xì)胞，它能夠區(qū)分“敵我”，在消滅病原體和異常細(xì)胞的同時(shí)，不對(duì)正常細(xì)胞造成傷害。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞之所以能夠區(qū)分“敵我”,是因?yàn)槿梭w的正常細(xì)胞表面表達(dá)著一種叫做CD47的蛋白，CD47就好像細(xì)胞上貼了一個(gè)“別吃我”的標(biāo)簽，當(dāng)這種蛋白表達(dá)水平高的時(shí)侯，巨噬細(xì)胞就不會(huì)吞吃這些細(xì)胞，從而避免“誤傷”到正常細(xì)胞。然而，研究發(fā)現(xiàn)，在一些白血病癌細(xì)胞中，它們也會(huì)通過高表達(dá)CD47來逃脫巨噬細(xì)胞的吞噬。
正是基于這一重大發(fā)現(xiàn)，近年來CD47一直被行業(yè)認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1之后，腫瘤免疫領(lǐng)域的下一個(gè)重要靶點(diǎn)。雖然全球范圍內(nèi)尚無CD47單抗獲批上市，但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有約超20家公司正在開發(fā)針對(duì)CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對(duì)CD47和其它靶點(diǎn)的雙特異性抗體，其中有十幾款已邁入到臨床研究階段。本文中，醫(yī)藥觀瀾將帶您一覽部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的靶向CD47的在研產(chǎn)品。其中包括5款由中國(guó)公司開發(fā)的在研項(xiàng)目。
Magrolimab（5F9）是Forty Seven公司開發(fā)的一款抗CD47受體單克隆抗體，目前正在急性骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多種癌癥中開展臨床試驗(yàn)。Magrolimab在聯(lián)合azacitidine治療不適合化療的高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合癥（MDS）患者和初治急性髓系白血?。ˋML）患者的1b期臨床試驗(yàn)中，已經(jīng)表現(xiàn)出良好的療效：在MDS患者亞組中，患者的總緩解率（ORR）達(dá)到92%，其中50%的患者達(dá)到完全緩解（CR）；在AML患者亞組中，患者的ORR達(dá)到64%，其中41%的患者達(dá)到CR。此外，F(xiàn)orty Seven此前與阿斯利康達(dá)成合作，評(píng)估m(xù)agrolimab、利妥昔單抗和BTK抑制劑Calquence（acalabrutinib）三聯(lián)組合療法在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中的治療效果。公司：Trillium Therapeutics Inc.TTI-621和TTI-622是Trillium公司開發(fā)的兩款針對(duì)CD47的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，都是SIRPa-Fc融合蛋白。不同之處在于，TTI-621是IgG1 Fc，TTI-622是IgG4 Fc。據(jù)Trillium公司公開信息，TTI-622的IgG4 Fc區(qū)與Fc受體的相互作用比IgG1更為有限，因此預(yù)計(jì)TTI-622會(huì)向巨噬細(xì)胞傳遞更適度的“吞噬”信號(hào)。此外，在體外研究中，TTI-622已表現(xiàn)出不能與人紅細(xì)胞發(fā)生明顯結(jié)合的特性。
目前，TTI-621正在開展兩項(xiàng)臨床研究：一項(xiàng)是在復(fù)發(fā)、難治性實(shí)體瘤和蕈樣真菌病患者中開展的1期臨床研究，另一項(xiàng)是在復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者開展的1a/b期臨床試驗(yàn)。TTI-622正在晚期復(fù)發(fā)或難治性淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤患者中開展一項(xiàng)1a/b期臨床試驗(yàn)。
SRF231是Surface Oncology公司開發(fā)的一款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的候選新藥，可通過阻斷CD47信號(hào)使腫瘤細(xì)胞更容易受到巨噬細(xì)胞的攻擊。臨床前研究表明，無論是單一療法還是聯(lián)合治療，SRF231都能與CD47高親和力結(jié)合，在體外促進(jìn)吞噬作用并殺死癌細(xì)胞，具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。此外，SRF231不會(huì)引起可檢測(cè)到的紅細(xì)胞凝集或吞噬，這是一個(gè)潛在的重要安全優(yōu)勢(shì)。Surface Oncology已在晚期實(shí)體和血液癌患者中啟動(dòng)了一項(xiàng)1期臨床研究，評(píng)估SRF231的安全性和耐受性，這也是該公司啟動(dòng)的首個(gè)臨床研究項(xiàng)目。公司：OSE ImmunotherapeuticsOSE-172是OSE Immunotherapeutics公司開發(fā)一種靶向在骨髓譜系細(xì)胞中表達(dá)的SIRP-α（CD47受體）的單克隆抗體。在靶向SIRP-α?xí)r，OSE-172能阻止配體CD47結(jié)合并觸發(fā)SIRP-α的細(xì)胞抑制效應(yīng)。臨床前研究顯示，OSE-172在腫瘤微環(huán)境中具有抑制促腫瘤細(xì)胞同時(shí)激活抗腫瘤細(xì)胞的能力。
2018年4月，勃林格殷格翰和OSE Immunotherapeutics達(dá)成合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)OSE-172。目前，OSE-172（又名BI 765063）正在晚期實(shí)體腫瘤患者中開展1期臨床研究，首例患者已于2019年6月完成給藥。該研究旨在評(píng)價(jià)OSE-172在晚期實(shí)體腫瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。TG-1801是Novimmune公司研發(fā)的一種完全人源化的IgG1，可同時(shí)靶向CD47和CD19。TG-1801可有效提供抗B細(xì)胞腫瘤吞噬的活性，同時(shí)避免與之前靶向CD47通路藥物相關(guān)的毒性問題。此外，CD47和CD19的共同靶向不僅增強(qiáng)了預(yù)期安全性，而且通過保留其IgG1 Fc的功能，TG-1801還可以誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC），提供抗腫瘤活性的第二機(jī)制。2018年，TG Therapeutics和Novimmune SA公司以達(dá)成合作，在全球范圍內(nèi)聯(lián)合開發(fā)該雙特異性抗體治療B細(xì)胞惡性血液腫瘤領(lǐng)域的適應(yīng)癥。Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，TG-1801正在B細(xì)胞淋巴瘤中開展一項(xiàng)1期臨床研究。
AO-176是Arch Oncology公司開發(fā)的一款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的創(chuàng)新全人源化單克隆抗體。相較于其他同靶點(diǎn)抗體，AO-176具有高度差異化特征，有潛力提高其安全性和有效性。目前AO-176目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，用于治療實(shí)體瘤患者。
KAHR Medical公司的DSP107是一種靶向SIRPα（CD47受體）和T細(xì)胞上的41BBL的雙信號(hào)蛋白，它靶向CD47過度表達(dá)腫瘤，同時(shí)阻斷巨噬細(xì)胞抑制信號(hào)并向腫瘤抗原特異性活化T細(xì)胞傳遞免疫共刺激信號(hào)。2019年9月，KAHR Medical已與羅氏（Roche）公司達(dá)成一項(xiàng)臨床合作，評(píng)估DSP107聯(lián)合羅氏的PD-L1阻斷檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq（atezolizumab）在現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，這項(xiàng)1/2期試驗(yàn)預(yù)計(jì)將于2020年下半年在美國(guó)開始。ALX148是ALX Oncology公司（原Alexo Therapeutics公司）開發(fā)的一種CD47檢查點(diǎn)抑制劑，它包含兩個(gè)與人免疫球蛋白非活性Fc結(jié)構(gòu)域相連接的SIRPα高親和力CD47結(jié)合域，同時(shí)它的Fc結(jié)構(gòu)域已經(jīng)過改造，對(duì)Fcγ受體無活性，可極大降低CD47抑制劑對(duì)血液的毒性。在臨床前模型中，ALX148通過Fc依賴性和獨(dú)立機(jī)制阻斷CD47，增強(qiáng)了檢查點(diǎn)抑制劑和抗癌靶向抗體的活性。
根據(jù)該公司最近發(fā)布的數(shù)據(jù)，在ALX148與rituximab聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的1期臨床試驗(yàn)中，NHL患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到了43%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了7.3個(gè)月。今年2月，ALX Oncology公司完成1.05億美元C輪融資，以支持ALX148與其他抗癌療法聯(lián)合治療實(shí)體瘤和血液癌癥的2期臨床開發(fā)。
TJC4是天境生物開發(fā)的一款全人源CD47單克隆抗體。TJC4具有獨(dú)特的抗原結(jié)合表位，在保留促進(jìn)吞噬腫瘤細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞上的結(jié)合卻十分微弱，以至于抗體本身不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，這一特性可以最大限度地減少抗體注射后帶來貧血等副作用。TJC4這一差異化的安全性優(yōu)勢(shì)已經(jīng)在一系列體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中得到充分驗(yàn)證。
TJC4已在去年6月在美國(guó)啟動(dòng)1期臨床研究，并于去年7月在中國(guó)獲得批準(zhǔn)在晚期惡性腫瘤患者中開展臨床試驗(yàn)。2019年9月，天境生物與默沙東達(dá)成合作，探索TJC4與默沙東的PD-1抑制Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)合治療多種類型腫瘤患的臨床效果。宜明昂科目前有2款針對(duì)CD47靶點(diǎn)的產(chǎn)品，IMM01和IMM0306。IMM01是一款針對(duì)免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)CD47的單克隆抗體，可通過激活巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，將吞噬處理的腫瘤抗原遞呈給T細(xì)胞，從而發(fā)揮腫瘤免疫治療效應(yīng)。臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，IMM01在多種腫瘤模型中均取得顯著的治療效果，同時(shí)，由于IMM01不與人紅細(xì)胞結(jié)合，在安全性上具有明顯優(yōu)勢(shì)。該候選藥已于2019年5月在中國(guó)獲批用于治療血液癌的臨床試驗(yàn)。
IMM0306是一種同時(shí)靶向CD47和CD20的雙特異性抗體, 不僅可通過靶向免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)CD47解除“別吃我”信號(hào)發(fā)揮強(qiáng)大的腫瘤免疫治療效應(yīng)，還可以通過和腫瘤細(xì)胞表面的CD20結(jié)合而避開與正常組織CD47的結(jié)合從而減低CD47靶點(diǎn)相關(guān)毒性。臨床前研究數(shù)據(jù)證實(shí)，IMM0306在多種淋巴瘤模型中均取得顯著的治療效果，同時(shí)由于IMM0306不與人紅細(xì)胞結(jié)合，在安全性上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。靶點(diǎn)：CD47、CD47/ PD-L1
信達(dá)生物有兩款靶向CD47的在研產(chǎn)品，IBI188和IBI-322。IBI188是一款抗CD47 IgG4單克隆抗體，擬用于治療包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌在內(nèi)的多種血液腫瘤和實(shí)體腫瘤。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示，IBI188能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的CD47抗原，阻斷CD47-SIRPα信號(hào)通路。IBI188已于2018年先后在中國(guó)和美國(guó)獲批開展臨床試驗(yàn)。IBI-322是一種可同時(shí)靶向CD47和PD-L1的新型雙特異性抗體，已于2020年1月在中國(guó)獲批臨床，適應(yīng)癥為實(shí)體瘤和血液腫瘤。SHR-1603是恒瑞醫(yī)藥開發(fā)的一種靶向CD47的抗體新藥，它一方面可以阻斷腫瘤細(xì)胞上調(diào)CD47的表達(dá)造成的巨噬細(xì)胞吞噬作用失效，另一方面還可以介導(dǎo)DC細(xì)胞和CD8+T發(fā)揮腫瘤殺傷效應(yīng)。2018年6月，SHR-1603注射液已在中國(guó)獲批臨床研究，擬用于惡性腫瘤的治療。
中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)信息顯示，SHR-1603注射液正在惡性腫瘤患者中開展一項(xiàng)1期臨床研究，評(píng)估SHR-1603的安全性、耐受性，并觀察初步的抗腫瘤療效。
HX009是杭州翰思生物醫(yī)藥自主研發(fā)的一款同時(shí)靶向PD-1和CD47 的雙特異抗體，可以通過同時(shí)激活固有免疫和獲得性免疫應(yīng)答以遏制腫瘤免疫逃逸、釋放免疫檢查點(diǎn)的免疫抑制以達(dá)到抗腫瘤的協(xié)同效應(yīng)。該藥已在澳大利亞啟動(dòng)1期臨床，并于2019年在中國(guó)獲得一項(xiàng)臨床默示許可，擬用于治療血液惡性腫瘤、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、晚期胃癌等多種惡性腫瘤。除了上述產(chǎn)品外，還有一些公司的在研產(chǎn)品尚處于臨床前研發(fā)階段，例如Shattuck Labs開發(fā)的靶向CD47受體SIRPa-FC和巨噬細(xì)胞表面的CD40L 的雙特異性抗體SL-172154，Hummingbird Bioscience公司的CD33/CD47雙抗HMBD004，復(fù)宏漢霖的CD47抗體HLX24等等。我們希望這些在研的以CD47為靶點(diǎn)的單抗或雙抗研究順利進(jìn)行，并取得好的結(jié)果，早日惠及患者。
