從2001年起，《麻省理工科技評(píng)論》（MIT Technology Review）都會(huì)在每年的年初評(píng)選年度“十大突破性技術(shù)”。近日，2020年度“十大突破性技術(shù)”預(yù)測(cè)名單如期而至，榜單涵蓋了新藥研發(fā)、數(shù)字貨幣、微型人工智能、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)等多個(gè)領(lǐng)域。這些技術(shù)之所以能夠入選，是因?yàn)樗鼈冇型麑?duì)解決重要問題產(chǎn)生真正的影響，我們的生活和工作方式也有望因它們的到來而改變。在本文中，醫(yī)藥觀瀾將帶您了解下新藥研發(fā)領(lǐng)域的三大技術(shù)——超個(gè)體化藥物、抗衰老藥物、人工智能發(fā)現(xiàn)藥物分子。
1. 超個(gè)體化藥物
在剛剛過去的“國際罕見病日”，罕見病再一次引發(fā)了全社會(huì)的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前已知的罕見病有7000多種，但有藥可治的罕見病僅有6%左右。而在這些無藥可治的罕見病中，還有一些極其罕見的致命疾病，它們只發(fā)生在1個(gè)或幾個(gè)人身上，連研究它的科學(xué)家都沒有，患者最終也往往難逃“死神”的魔掌。但是超個(gè)體化藥物的出現(xiàn)有望使這種情況在未來逐漸得到改變，因?yàn)樗菫閱蝹€(gè)患者量身定制的創(chuàng)新療法。發(fā)生在小女孩米拉（Mila）身上的故事就是這樣一個(gè)真實(shí)的案例。
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2016年，6歲的米拉患上了Batten病（Batten disease）。這是一種非常罕見的遺傳性神經(jīng)退行性疾病，它不但漸漸剝奪了米拉的視力和行走能力，而且還讓她每天遭受十多次癲癇發(fā)作的折磨。對(duì)于所有像米拉一樣確診的兒童，得上Batten病幾乎等同于被判了死刑，因?yàn)闊o藥可治。但是米拉的父母并沒有放棄，他們找到了波士頓兒童醫(yī)院專攻兒科遺傳學(xué)的神經(jīng)內(nèi)科教授Timothy Yu博士。Yu博士團(tuán)隊(duì)通過基因組測(cè)序分析找到了導(dǎo)致米拉患病的突變基因，并在不到一年的時(shí)間內(nèi)開發(fā)出了只針對(duì)米拉一個(gè)人的反義寡核苷酸（ASO）療法——“Milasen”，相關(guān)研究結(jié)果也發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。米拉病情目前雖尚未痊愈，但癥狀已得到緩解：不但癲癇發(fā)作減少，還可以在協(xié)助下站立和行走。
雖然超個(gè)體化療法有望為身患絕癥的人帶來一線希望，但是《麻省理工科技評(píng)論》也在文章中提到了這些患者數(shù)為1（N-of-one）的潛在治療方案所面臨的挑戰(zhàn)：“它幾乎與現(xiàn)行的新藥研發(fā)、測(cè)試和銷售理念背道而馳。當(dāng)這些藥物只幫助了一個(gè)人，卻需要投入龐大的團(tuán)隊(duì)來設(shè)計(jì)和制造時(shí)，誰來為它們買單呢？”隨著年齡的增長，人體內(nèi)會(huì)積累一些衰老細(xì)胞。衰老細(xì)胞可以產(chǎn)生低水平的炎癥，抑制正常的細(xì)胞修復(fù)機(jī)制，并為鄰近細(xì)胞創(chuàng)造一個(gè)有毒的環(huán)境。而抗衰老藥物（senolytics）可以特異性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的凋亡。2019年9月，梅奧診所（Mayo Clinic）的科研人員，第一次在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗衰老藥物能夠成功清除衰老細(xì)胞，邁出了從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體試驗(yàn)這一步。目前，第一波新型抗衰老藥物已經(jīng)開始在人體進(jìn)行測(cè)試，雖然還不能延長壽命，但有望通過延緩或逆轉(zhuǎn)衰老的基本過程來治療特定的疾病。
2019年6月，總部位于舊金山的生物醫(yī)藥公司Unity Biotechnology公布了其在研抗衰老藥物UBX0101治療中重度的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（OA）的1期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果。UBX0101是一種抗凋亡蛋白——鼠雙小蛋白2的小分子抑制劑，有預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)OA進(jìn)展的潛力。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)：將UBX0101注射入小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，可選擇性地殺傷衰老細(xì)胞，抑制關(guān)節(jié)軟骨侵蝕，并減少疼痛以及OA炎癥標(biāo)志物的表達(dá)。1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在滑液中測(cè)量的生物標(biāo)志物的改變，與衰老細(xì)胞的消除和組織環(huán)境的潛在改善一致。UBX0101更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將在2020年下半年公布。同時(shí)Unity Biotechnology公司還在開發(fā)治療眼睛和肺部等老年性疾病的類似藥物。
除了Unity Biotechnology之外，一家名為Alkahest的生物技術(shù)公司正在嘗試向患者注射年輕人血液中的某些成分，以期能夠阻止輕度和中度阿爾茨海默氏病患者的認(rèn)知和功能性能力下降。Alkahest公司的這款在研療法名字為GRF6019，GRF6019由從年輕人血漿中提取的特定蛋白成分構(gòu)成，在動(dòng)物模型中可以刺激神經(jīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和提高認(rèn)知能力，并緩解神經(jīng)炎癥。2019年8月，Alkahest公司公布了GRF6019治療輕度至中度阿爾茨海默病患者的2期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果，結(jié)果顯示：GRF6019的安全性、耐受性良好，認(rèn)知能力測(cè)試顯示受試者在為期6個(gè)月的試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)認(rèn)知能力下降。
此外，2019年12月，德雷克塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Drexel University College of Medicine）的研究人員還在嘗試研究一種含有免疫抑制藥物雷帕霉素（rapamycin）的面霜，看它能否延緩人類皮膚的衰老。 這些試驗(yàn)反映了研究人員正在加大努力，以研究與衰老相關(guān)的許多疾?。ɡ缧呐K病，關(guān)節(jié)炎，癌癥和癡呆癥）是否可以被破解以推遲它們的發(fā)作。眾所周知，新藥研發(fā)之路并非坦途。每一款上市新藥的背后，都是平均10多年的漫長道路，以及20多億美元的高昂開支，而早期藥物發(fā)現(xiàn)就占去了將近一半的成本。而人工智能的出現(xiàn)，則有望提升尋找到候選藥物分子的速度，并減少所需的成本。
2019年9月，來自Insilico Medicine、藥明康德、以及多倫多大學(xué)的科學(xué)家們?cè)凇蹲匀弧纷涌?em style="box-sizing: border-box; font-style: italic; margin-bottom: 0px; margin-left: 0px; margin-right: 0px; margin-top: 0px; max-width: 100%; overflow-wrap: break-word; padding-bottom: 0px; padding-left: 0px; padding-right: 0px; padding-top: 0px;">Nature Biotechnology上發(fā)表了一篇文章，介紹了他們是如何利用人工智能技術(shù)快速找到了新藥候選分子。據(jù)介紹，為了尋找到潛在的DDR1抑制劑，研究人員們開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，用于設(shè)計(jì)新藥分子。在對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行優(yōu)化之后，研究人員們使用了強(qiáng)化學(xué)習(xí)的方法，初步得到了大約3萬個(gè)不同的結(jié)構(gòu)，并從進(jìn)一步的篩選結(jié)果中隨機(jī)挑選出了40個(gè)結(jié)構(gòu)，其中39個(gè)具有新穎性。隨后科學(xué)家們根據(jù)合成的難易程度，挑選出了6個(gè)分子，用作后續(xù)的體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。其中1中化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了令人滿意的藥代動(dòng)力學(xué)特性。從選擇一個(gè)靶點(diǎn)，到形成潛在的新藥候選分子，僅僅用了21天。而且，在人工智能技術(shù)與研發(fā)人員的協(xié)同下，在選定靶點(diǎn)的46天后，新篩選出的分子就完成了初步的生物學(xué)驗(yàn)證。藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的化學(xué)家們經(jīng)常會(huì)去構(gòu)想一種新的分子，這是一門藝術(shù)，背后需要經(jīng)過多年經(jīng)驗(yàn)的磨練和敏銳的直覺。而人工智能的出現(xiàn)則使“藝術(shù)家”們多了一個(gè)想象和發(fā)揮的空間。
