與并購一樣，近幾年來生物制藥領(lǐng)域的全球許可交易活動一直在減少。據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)顯示，去年生物制藥行業(yè)公開披露了價值的許可交易有118筆，首付款總計為73.5億美元。而這兩個數(shù)字均為五年來的最低值。
圖表1：2015-2019年生物制藥領(lǐng)域許可交易情況
具體到藥物研發(fā)各階段的許可交易情況，臨床二期與三期的平均預(yù)付費用相對較高，特別是臨床二期，其2019年的平均預(yù)付費用猛增到了1.4億美元，創(chuàng)下了5年來的新高。當(dāng)然，這有可能是受個別金額較大的交易所影響。
而從交易額中位數(shù)看，臨床二期的交易額中位數(shù)也較高。可見，企業(yè)更傾向于臨床二期的許可交易，并愿意為之支付高價。與之相反的，臨床三期的交易額中位數(shù)較低。也就是說，大多數(shù)臨床三期的許可交易預(yù)付費用較低，個別大額交易拉高了平均值。這可能與藥物未來的市場潛力等因素有關(guān)。
圖表2：2015-2019年生物制藥領(lǐng)域許可交易平均預(yù)付金額（百萬美元）
來源：Evaluate，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心
圖表3：2015-2019年生物制藥領(lǐng)域許可交易中位預(yù)付金額（百萬美元）
那么，2019年生物制藥領(lǐng)域有哪些大額的授權(quán)許可交易呢？Evaluate統(tǒng)計了5個去年最大的研究階段許可交易，具體情況如下。
圖表4：2019年全球生物制藥領(lǐng)域授權(quán)許可交易TOP 5
1、Enhertu：變革HER2陽性腫瘤的治療
去年3月，阿斯利康與日本藥企第一三共達(dá)成一項全球開發(fā)和商業(yè)化合作，共同開發(fā)第一三共的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu（DS-8201）。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將支付一筆13.5億美元的預(yù)付款，再加上未來銷售里程碑相關(guān)的或有付款等款項，使得此次合作的價值達(dá)到了69億美元之多。作為回報，第一三共將與阿斯利康平等分享日本以外的全球利潤。
目前，該產(chǎn)品已于去年12月被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療無法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。這較處方藥用戶收費法（PDUFA）目標(biāo)日期2020年第二季度大幅提前了。
另外，第一三共在此前的研發(fā)日活動上曾表示，這款創(chuàng)新ADC將是該公司近期藥物開發(fā)的重中之重。其將與阿斯利康聯(lián)合進(jìn)行43項臨床試驗，不但全面覆蓋多種乳腺癌患者，而且涵蓋肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、以及“不限癌種”適應(yīng)癥患者。未來，阿斯利康和第一三共期望用它來變革HER2陽性腫瘤的治療。
圖表5：Enhertu在乳腺癌（上圖）和非乳腺癌（下圖）領(lǐng)域的臨床開發(fā)計劃
2、SRP-9001：目前細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域針對一個在研項目的最大授權(quán)許可
去年12月，羅氏宣布和Sarepta簽署了一項協(xié)議，獲取其SRP-9001在美國以外的的獨家商業(yè)權(quán)，Sarepta在美國保留SRP-9001的所有權(quán)利。為此，羅氏將支付11.5億美元前期付款（包括7.5億美元現(xiàn)金和4億美元股權(quán)投資），外加高達(dá)17億美元里程碑和雙位數(shù)以上的銷售分成。這項交易是迄今為止細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域針對一個在研項目的最大授權(quán)許可。
SRP-9001是一種基因療法，用于治療杜興氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD），目前處于臨床II期。而根據(jù)協(xié)議，Sarepta將繼續(xù)負(fù)責(zé)SRP-9001的臨床開發(fā)和制造，全球臨床開發(fā)成本則與羅氏平等分擔(dān)。有了羅氏資金的加持，預(yù)計該產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程會加快。
在今年1月的JPM大會上，Sarepta公司發(fā)言的重點之一就在SRP-9001微量肌營養(yǎng)不良蛋白項目的商業(yè)動態(tài)。實際上，基于2020 Outlook買方調(diào)查結(jié)果，Sarepta有望今年年底獲得SRP-9001的2期安慰劑對照臨床試驗的數(shù)據(jù)。值得注意的是，對于SRP-9001，圍繞批準(zhǔn)途徑的監(jiān)管策略仍在制定中。
3、M7824：PD-1的升級版
去年2月，葛蘭素史克和德國默克共同宣布，雙方達(dá)成全球合作協(xié)議，共同開發(fā)和推廣M7824。根據(jù)協(xié)議，葛蘭素史克將支付3億歐元的先期付款，再加上研發(fā)和推廣里程碑款項總計37億歐元。另外，雙方將共同進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)和推廣并且平分產(chǎn)品的全球收益。
M7824是一款能夠同時阻斷TGF-β和PD-L1信號通路的“first-in-class”雙功能融合蛋白。從藥物的設(shè)計來看，M7824既能抑制PD-L1蛋白配體、發(fā)揮一般PD-1抗體的功能，又能抑制TGF-β通路，減輕對免疫細(xì)胞的抑制、降低癌癥轉(zhuǎn)移的概率，雙靶點協(xié)同提升免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。由此可見，其可以算是PD-1的升級版。
目前，該藥物在ClinicalTrials.gov上登記了十幾項臨床試驗，適應(yīng)癥包括乳腺癌、結(jié)直腸腺癌、肺小細(xì)胞肺癌、膽道癌等。在我國，該藥已經(jīng)提交了4次臨床申請，已經(jīng)開展的研究有兩項：M7824單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的II期臨床（登記號CTR20191364），M7824和K藥用于PD-L1表達(dá)陽性晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的對照研究（CTR20190305）。
圖表6：M7824在ClinicalTrials.gov上登記的部分臨床試驗
4、AKCEA-ANGPTL3-LRx：即將步入臨床三期
去年10月，輝瑞與Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就后者用于治療特定心血管和代謝疾病的在研反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx達(dá)成了一項全球獨家專利許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，輝瑞將支付2.5億美元的預(yù)付款給Akcea和Ionis，且后續(xù)的研發(fā)、監(jiān)管、銷售里程碑付款最高可達(dá)13億美元。另外，輝瑞將負(fù)責(zé)該藥物的繼續(xù)開發(fā)。
而就在今年1月底，該藥物被宣布在治療患有高甘油三酯血癥、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NAFLD）患者的2期試驗中，達(dá)到顯著降低甘油三酯水平的主要終點及多個次要終點。后續(xù)，輝瑞將規(guī)劃AKCEA-ANGPTL3-LRx未來的潛在發(fā)展道路，相信用不了多久該藥就會進(jìn)行三期臨床了。
5、DCR-HBVS：一種被業(yè)界看好的乙肝“功能性治愈”治療模式
去年11月，羅氏與Dicerna Pharmaceuticals公司達(dá)成研發(fā)合作與許可協(xié)議，兩者共同開發(fā)治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的創(chuàng)新療法。根據(jù)協(xié)議，羅氏將獲得DCR-HBVS的全球獨家研發(fā)和推廣許可。Dicerna將獲得2億美元前期付款、可高達(dá)14.7億美元的里程碑付款、以及相應(yīng)的產(chǎn)品銷售額分成。Dicerna擁有共同開發(fā)DCR-HBVS的選擇權(quán)。
DCR-HBVS屬于RNAi療法，其能夠使用一種RNAi序列，特異性敲低與HBV mRNA生成和HBV進(jìn)入肝細(xì)胞相關(guān)的多個基因。靶向乙肝病毒的基因表達(dá)由于對HBV具有很高的特異性，能夠顯著降低血清中的乙肝表面抗原水平，而且可能導(dǎo)致病毒共價閉合環(huán)狀DNA水平（cccDNA）的顯著下降，因而是一種被業(yè)界看好的“功能性治愈”治療模式。
目前，布局這一領(lǐng)域的除了羅氏外，還有強生與葛蘭素史克這兩個巨頭，其也是通過與其他藥企合作的形式進(jìn)行研發(fā)的。其中，葛蘭素史克與Ionis公司合作的反義寡核苷酸療法藥物IONIS-HBVRx、IONIS-HBV-LRx目前均處于臨床二期，而羅氏的DCR-HBVS處于臨床一期。
