當(dāng)前全球生物醫(yī)藥領(lǐng)域產(chǎn)品的區(qū)域授權(quán)合作非?；钴S，這是醫(yī)藥公司拓展產(chǎn)品管線的重要方式。2019年即將謝幕，醫(yī)藥觀瀾盤點了中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的20家公司的20多項授權(quán)合作案例。讓我們來看看，這些中國公司在這一年有哪些產(chǎn)品授權(quán)方面的合作進展？他們瞄準了哪些靶點？針對哪些疾病領(lǐng)域呢？
1. 引進創(chuàng)新在研產(chǎn)品，“實力派”研發(fā)公司尤其活躍
提到2019年的授權(quán)合作案例，首先想到的就是百濟神州與安進（Amgen）的重磅合作。11月1日，百濟神州與安進達成全球腫瘤戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)KRAS抑制劑等20余款療法。其中包括廣受關(guān)注的KRAS G12C抑制劑AMG 510以及雙特異性T細胞結(jié)合抗體免疫療法等。按協(xié)議，安進將購入20.5%的百濟神州股份。這是該領(lǐng)域內(nèi)涉及產(chǎn)品和管線藥物最多的一項合作，也是該領(lǐng)域迄今為止金額最大的一次股權(quán)投資。
實際上，2019年以百濟神州為代表的一些“實力派”研發(fā)公司在這一方面都較為活躍。除了安進，百濟神州于今年3月與Ambrx達成全球研發(fā)合作，通過其基因密碼擴增專利技術(shù)開發(fā)潛在的first-in-class或best-in-class的蛋白藥物。4月，百濟神州與BioAtla就后者在研CAB CTLA-4抗體BA3071達成全球聯(lián)合開發(fā)和合作協(xié)議。11月，也就是繼與安進公司達成合作后不到一周，百濟神州與Seattle Genetics就一款臨床前腫瘤候選藥物達成許可協(xié)議。目前百濟神州的藥物研發(fā)管線也將擴展至30多款。
除了百濟神州，還有多家公司如再鼎醫(yī)藥、索元生物、復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等也通過授權(quán)獲得了2款及以上的創(chuàng)新在研產(chǎn)品。
再鼎醫(yī)藥于6月從Deciphera公司獲得一款口服激酶開關(guān)調(diào)控抑制劑ripretinib在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的授權(quán)。該藥物正在開發(fā)用于治療由KIT或PDGFRα基因驅(qū)動的胃腸道間質(zhì)瘤和其他實體腫瘤，該產(chǎn)品近日已在美國申報上市。7月，再鼎醫(yī)藥又從Incyte獲得一款抗PD-1單抗INCMGA0012在大中華區(qū)的獨家授權(quán)。該產(chǎn)品正在開展用于高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性子宮內(nèi)膜癌、Merkel細胞癌和肛管癌患者單藥治療的臨床研究。
索元生物今年也獲得至少2款首創(chuàng)產(chǎn)品。6月中旬，索元生物從芬蘭奧立安集團(Orion)獲得阿爾茨海默病新藥ORM-12741的全球授權(quán)，該藥物的靶標(biāo)為α-2C腎上腺素受體(AR)，可能對阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥等精神類疾病有效。不久前，索元生物又從美國Sunesis Pharmaceuticals獲得一款抗腫瘤在研新藥vosaroxin的全球權(quán)利。Vosaroxin是一種強效的、非蒽環(huán)類拓撲異構(gòu)酶II抑制劑，可用于腫瘤治療，如急性髓系白血病和實體瘤，目前該藥處于3期臨床階段。索元生物的商業(yè)模式比較特別，引進新品也是其拓展產(chǎn)品線的主要方式。截止目前，這是索元生物產(chǎn)品線中第5個處于臨床研發(fā)后期的產(chǎn)品，也是索元生物的第2個腫瘤在研產(chǎn)品。
作為復(fù)星醫(yī)藥的子公司，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在2019年在引進產(chǎn)品上多有進展。4月上旬，該公司獲得ReNeuron公司的神經(jīng)干細胞系CTX產(chǎn)品和人視網(wǎng)膜祖細胞系hRPC產(chǎn)品的區(qū)域權(quán)益。11月13日，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)從美國MimiVax公司獲得一款首創(chuàng)的腫瘤免疫治療產(chǎn)品SurVaxM，該藥物正在美國開展針對惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤在內(nèi)的多種適應(yīng)癥的臨床研究。
2. 從引進單個產(chǎn)品，到引進系列產(chǎn)品群
我們注意到，在2019年的交易合作中，一些公司的授權(quán)合作已經(jīng)不僅限于單個產(chǎn)品，而是直接引入一系列產(chǎn)品群。除了百濟神州與安進的合作，比較有代表性的案例還有：奕安濟世（屬于創(chuàng)勝集團）與禮來（Lilly）合作，獲得了后者整個骨科創(chuàng)新生物藥產(chǎn)品線大中華區(qū)獨家開發(fā)授權(quán)。其中一款針對硬骨素的人源化抗體新藥 blosozumab 已在美國完成2期臨床，有望2020年在中國進入臨床試驗。值得一提的是，創(chuàng)勝集團由邁博斯生物與奕安濟世生物合并而來，趙奕寧博士是創(chuàng)勝集團共同創(chuàng)始人和執(zhí)行董事長，錢雪明博士為創(chuàng)勝集團共同創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官。
此外，創(chuàng)新藥研發(fā)新銳公司騰盛博藥不久前從3家海外公司引進7款新型抗感染藥物，包括：獲得An2 Therapeutics的一款具有新型作用機制，靶向結(jié)核病菌感染的臨床階段廣譜抗生素在大中華區(qū)的授權(quán)。與Pox Biopharma公司達成3項產(chǎn)品合作：靜脈輸注β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLI）；超廣譜口服β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLI）以及一類靜脈輸注的合成多粘菌素。同時，該公司還與Artizan Biosciences合作推進三個項目的開發(fā)和上市。騰盛博藥成立于2018年初，截至目前已先后與多家公司達成合作。（注：本表格為不完全統(tǒng)計，僅展示18家公司的24項交易合作）
在這些合作中，當(dāng)然不乏熱門靶點和技術(shù)領(lǐng)域，如CAR-T療法、抗體偶聯(lián)（ADC）藥物、成纖維細胞生長因子受體 （FGFRs）抑制劑等。
剛剛步入2019年的1月10日，貝達藥業(yè)從Merus公司獲得一款EGFR和c-Met雙靶點的雙特異性抗體MCLA-129項目在中國的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)。這是繼2018年底以2.3億元獲得益方生物的一款三代EGFR-TKI新藥后，貝達藥業(yè)在產(chǎn)品線擴充上的又一重大進展。
ADC藥物仍然備受關(guān)注。今年4月，由康橋資本（C-Bridge Capital）投資建立的Everest Medicines以高達8.35億美元的總額從Immunomedics公司獲得了一款A(yù)DC新藥sacituzumab govitecan在大中華區(qū)、韓國及一些東南亞國家和地區(qū)的權(quán)益。這在全球領(lǐng)域都算是金額相當(dāng)高的單一資產(chǎn)許可協(xié)議。同月11日，上海美雅珂生物與荷蘭Synaffix B.V.簽署授權(quán)協(xié)議，獲得后者的兩項抗體偶聯(lián)藥物（ADC）專利技術(shù)的非排他性權(quán)益。
CAR-T療法在過去兩年獲得快速發(fā)展，但中國尚無CAR-T產(chǎn)品獲批。2019年11月初，復(fù)星凱特宣布與凡恩世生物合作，后者將在中國為復(fù)星凱特獨家提供針對兩個獨特腫瘤靶點的多個高親和力人源化抗體，用于推進創(chuàng)新實體瘤治療CAR-T產(chǎn)品的開發(fā)及商業(yè)化。復(fù)星凱特為復(fù)星醫(yī)藥與Kite Pharma（被吉利德收購）的合營企業(yè)。CAR-T細胞在血液腫瘤領(lǐng)域的治療成果有目共睹，我們期待它在治療實體瘤方面能夠有所突破。
而在11月，阿斯利康授權(quán)給幾家中國公司的多款產(chǎn)品也頗受關(guān)注。如德琪醫(yī)藥從阿斯利康獲得了一款ERK1/2抑制劑AZD0364在全球的臨床開發(fā)，生產(chǎn)和商業(yè)化。ERK是Ras-Raf-MEK-ERK（RAS/MAPK）信號通路上的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，該通路頻繁突變，驅(qū)動腫瘤細胞的生長和存活。AZD0364目前已由美國FDA批準開展臨床。同期，阿斯利康還與和譽醫(yī)藥就一款成纖維細胞生長因子受體 （FGFRs）抑制劑AZD4547達成全球獨家授權(quán)。FGFR信號通路的異常激活與多種癌癥有關(guān)，該產(chǎn)品目前已在美國和歐洲開展了多項針對實體腫瘤的1/2期試驗。
除了以上的這些熱門靶點，還有一些較新穎的產(chǎn)品在2019年的合作中陸續(xù)登場。如基石藥業(yè)獲得一款三特異性抗體區(qū)域性獨家授權(quán)。5月2日，基石藥業(yè)宣布與瑞士Numab Therapeutics就候選藥物ND021的開發(fā)和商業(yè)化達成一項在大中華區(qū)、韓國和新加坡地區(qū)的獨家授權(quán)協(xié)議。ND021是一種單價三特異性抗體片斷分子，可同時結(jié)合PD-L1、4-1BB和HSA三個靶點。據(jù)悉ND021有望成為下一代腫瘤免疫治療的領(lǐng)先藥物和腫瘤聯(lián)合治療的新骨干（backbone）藥物分子。
7月11日，天境生物與美國MacroGenics公司宣布就一款針對B7-H3靶點的創(chuàng)新藥enoblituzumab達成獨家合作。天境生物將擁有該在研產(chǎn)品在中國的獨家開發(fā)及商業(yè)化的權(quán)利。據(jù)悉，目前全球尚無此類藥物獲批。腫瘤免疫一直是天境生物專注的方向，引入該產(chǎn)品進一步豐富了其腫瘤免疫管線。
11月18日，三生制藥宣布從Verseau Therapeutics獲得了一款全球創(chuàng)新的PSGL-1(p-選擇素糖蛋白配體-1)靶點單抗藥物VTX-0811的大中華區(qū)獨家授權(quán)。這款藥物的靶點頗具亮點。當(dāng)前PSGL-1是全球創(chuàng)新的免疫治療新靶點之一。VTX-0811的作用機理在于通過靶向腫瘤相關(guān)巨噬細胞上高表達的粘附分子PSGL-1，將巨噬細胞重新編程為促炎狀態(tài)，激活T細胞并吸引其他免疫細胞協(xié)同產(chǎn)生強大的抗腫瘤效應(yīng)。
進入12月，君實生物宣布與杭州多禧生物簽署許可協(xié)議，獲得后者注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑DAC-002在除日本、韓國外的全部亞洲國家及區(qū)域的獨家開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。DAC-002是一款抗Trop2單抗，通過智能連結(jié)體偶聯(lián)抗微管蛋白Tubulysin B類似物藥物，開發(fā)用于治療Trop2陽性三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤。
4. 不僅是腫瘤治療領(lǐng)域，還有NASH和阿爾茨海默病等
從治療領(lǐng)域來看，這些合作產(chǎn)品主要集中在腫瘤領(lǐng)域，也有一些產(chǎn)品開發(fā)用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿爾茨海默病，以及罕見病領(lǐng)域。
如拓臻生物從GENFIT公司獲得的一款PPAR α/δ雙重激動劑elafibranor，正在開發(fā)用于NASH和原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）；Elafibranor是PPAR作用機制里的first-in-class新藥，已獲得FDA的突破性療法認定，正在開展3期臨床。這是拓臻生物在2018年獲得禮來三個NASH產(chǎn)品全球獨家權(quán)益之后的又一大交易。在NASH領(lǐng)域，歌禮制藥也獲得了一款脂肪酸合成酶抑制劑ASC40，開發(fā)用于治療NASH。當(dāng)前，NASH疾病治療和藥物研發(fā)面臨重大挑戰(zhàn)，因正在成為新的攻堅方向。
6月18日，索元生物宣布獲得靶標(biāo)為α-2C腎上腺素受體(AR)的藥物ORM-12741的全球授權(quán)，治療阿爾茨海默病新藥。目前治療阿爾茨海默病的新藥項目大多聚焦于β-淀粉樣蛋白，DB105瞄準了一個新的靶點：α-2C腎上腺素受體(AR)。該靶點可能對阿爾茨海默病、精神分裂癥和抑郁癥等精神類疾病有效。在11項臨床研究中，有540多名患者服用ORM-12741，證實該藥物的安全性及耐受性良好。
此外，罕見病治療藥物也是當(dāng)前的一大研發(fā)方向，這與全球孤兒藥監(jiān)管政策有關(guān)。今年初，北海康成宣布與GC Pharma簽署大中華地區(qū)獨占許可協(xié)議，擁有商業(yè)化后者的Hunterase的權(quán)益。Hunterase是一種用于治療亨特綜合征的重組人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）酶替代療法，目前中國尚無批準亨特綜合征的治療方案。亨特綜合征（黏多糖貯積癥II型）是一種遺傳性罕見病，由2-硫酸酯酶缺乏引起，主要發(fā)生在新生男孩身上。該病已收錄在中國的《第一批罕見病目錄》。還有，復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獲得的一款hRPC產(chǎn)品，主要用于治療視網(wǎng)膜色素變性，該產(chǎn)品已獲得FDA授予的孤兒藥資格和快速審評資格。視網(wǎng)膜色素變性也已被收錄于中國的《第一批罕見病目錄》和美國FDA的罕見病目錄中。
5. 除了引進產(chǎn)品，也有中國公司授權(quán)出去的產(chǎn)品
當(dāng)然，盡管2019年的合作授權(quán)案例大多是中國公司引進為主，但也有少數(shù)公司得以將自主研發(fā)的產(chǎn)品授權(quán)出去。如亞盛醫(yī)藥于1月8日宣布，UNITY Biotechnology 已選擇亞盛醫(yī)藥的一款在研化合物，作為其眼科產(chǎn)品線的主要開發(fā)候選藥物。此前，雙方已經(jīng)達成關(guān)于化合物庫的合作協(xié)議，UNITY獲授權(quán)可對亞盛醫(yī)藥的Bcl-2系列化合物進行篩選，以用于在抗衰老領(lǐng)域的開發(fā)。另一家公司百奧泰生物于1月15日宣布授權(quán)Cipla Limited在部分新興國家獨家商業(yè)化由百奧泰生物開發(fā)的一款貝伐珠單抗生物類似藥BAT1706。值得一提的是，百奧泰生物今年實現(xiàn)了重大發(fā)展，不僅在科創(chuàng)板IPO順利過會，還迎來了中國獲批的首個阿達木單抗生物類似藥。無論靶點如何，也無論引進還是授權(quán)出去，我們很高興看到，全球醫(yī)藥公司之間通過授權(quán)合作的方式來加快創(chuàng)新藥的研發(fā)效率，讓新的治療方法得以更快地來到患者身邊。2019年，我們見證了很多創(chuàng)新藥的面世，也見證了越來越多的合作型產(chǎn)品在疾病治療領(lǐng)域綻放光芒。我們期望有越來越多的新藥好藥，能夠更快地造福全球患者。
