編者注：異常重復(fù)的DNA序列已被證明與已知的40多種遺傳疾病相關(guān)，這包括亨廷頓舞蹈癥，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥，以及脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)癥等致命疾病。
今日，致力于開發(fā)三聯(lián)體重復(fù)障礙（Triplet Repeat Disorders）治療藥物的Triplet Therapeutics公司（以下簡(jiǎn)稱為“Triplet”）宣布完成5900萬美元的A輪融資，以進(jìn)一步開發(fā)治療包括亨廷頓舞蹈癥在內(nèi)的40多種潛在重復(fù)肌張力障礙疾病（repeat expansion disorders）治療藥物。本輪融資由輝瑞風(fēng)險(xiǎn)投資基金（Pfizer Ventures）和MPM Capital領(lǐng)投，資金將推動(dòng)其首款候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
從機(jī)理上看，患有這類疾病的患者天生攜帶有一定數(shù)量的DNA重復(fù)序列。而且在患者的一生中，這些錯(cuò)誤的DNA重復(fù)會(huì)不斷地增加，這就是導(dǎo)致疾病的根本原因。然而，目前大多數(shù)治療這類疾病的公司的開發(fā)策略都是靶向RNA，阻止有毒蛋白質(zhì)的產(chǎn)生，但這種機(jī)制并不能解決基因組本身根深蒂固的突變。
亨廷頓舞蹈癥致病機(jī)理（圖片來源：NIH）
現(xiàn)有的很多證據(jù)表明，DNA損傷應(yīng)答（DDR）通路是造成這類疾病的一個(gè)主要途徑，它會(huì)驅(qū)動(dòng)重復(fù)序列的增加。因此，修復(fù)DDR通路有望從源頭治療多種重復(fù)肌張力障礙疾病。Triplet公司的首席執(zhí)行官Nessan Bermingham博士表示，Triplet靶向的正是DNA修復(fù)機(jī)制。這種截然不同的開發(fā)策略，有望提供一種更好的亨廷頓舞蹈癥治療方法。
（圖片來源：Triplet Therapeutics官網(wǎng)）這些肌張力障礙患者會(huì)因?yàn)镈NA重復(fù)序列，而在DNA里出現(xiàn)“紐結(jié)”（kinks）。當(dāng)他們的DDR修復(fù)這些扭結(jié)時(shí)，會(huì)插入多個(gè)重復(fù)序列，這一過程會(huì)使DNA造成損傷。而Triplet公司已經(jīng)通過人類遺傳學(xué)證據(jù)從DDR通路的100個(gè)基因中，鑒定出幾個(gè)關(guān)鍵的驅(qū)動(dòng)因子，它們可以阻止重復(fù)序列的插入，并通過獨(dú)特的技術(shù)，在保留DNA修復(fù)機(jī)制的同時(shí)，選擇性地編碼DDR通路里致病蛋白的RNA。目前，Triplet正在開發(fā)靶向特定DDR蛋白的反義寡核苷酸（ASO）和小干擾RNA（siRNA）候選藥物，以精準(zhǔn)地抑制DDR通路中驅(qū)動(dòng)疾病關(guān)鍵蛋白的表達(dá)。通過降低這一特定靶點(diǎn)的活性，阻止多種肌張力障礙疾病的發(fā)作和進(jìn)展。
“目前，我們已鑒定出40多種重復(fù)肌張力障礙疾病，其中大多數(shù)都屬于嚴(yán)重疾病，幾乎沒有可用的治療選擇，”Triplet董事會(huì)主席Jean-Fran?oisFormela醫(yī)學(xué)博士說：“我們的目標(biāo)是從源頭上改變這類疾病的發(fā)病機(jī)制。”
[1] Triplet Therapeutics Unveils $59M to Try Hairpin Fix for Huntington’s，Retrieved December 17, 2019, from https://xconomy.com/boston/2019/12/17/triplet-therapeutics-unveils-59m-to-try-hairpin-fix-for-huntingtons/[2] Triplet Therapeutics Launches with $59 Million in Financing to Further its Development of Transformative Treatments for Triplet Repeat Disorders，Retrieved December 17, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191217005165/en[3] What unifies Huntington's, spinocerebellar ataxia and myotonic dystrophy? Ness Bermingham's new startup looks to drug that，Retrieved December 17, 2019, from https://endpts.com/what-unifies-huntingtons-spinocerebellar-ataxia-and-myotonic-dystrophy-ness-berminghams-new-startup-looks-to-drug-that/
